Epilepsie, periodiek voor professionals (december 2012)

Commentaren

Transcriptie

Epilepsie, periodiek voor professionals (december 2012)
Jaargang
nummer
Epilepsie
4110
7
december
maart
2009
2012
Periodiek voor professionals
Actueel
Toelating tot het onderwijs van kinderen met een medische hulpbehoefte – Jacques Dijkgraaf en Roel Sarneel
|3
Wetenschappelijk onderzoek
Inleiding – Fernando Lopes da Silva
|7
Diepe hersenstimulatie in absence epilepsie – Annika Lüttjohann, Mehrnoush Zobeiri en Gilles van Luijtelaar
|8
Absence epilepsie bij kinderen, gegeneraliseerd of niet? – Pauly Ossenblok, Petra van Houdt,
Bert Kornips en Gilles van Luijtelaar
| 11
Historische wetenswaardigheden
Van vasten naar vetten: het ketogeen dieet als behandeling bij epilepsie – Willy Renier en Paul Eling
| 16
Verantwoorde epilepsiezorg
Anti-epileptica afbouw na epilepsiechirurgie bij kinderen kan eerder– Kim Boshuizen en Kees Braun
| 19
Proefschriftbesprekingen
Globale hersenveranderingen bij focale epilepsie – Rick Dijkhuizen
| 22
Agenda | 24
Casuïstiek
Door: Geert Thoonen,
Nederlandse
Liga
GZ-psycholoog,
tegen Epilepsie
Onderwijscentrum De Berkenschutse en
De vereniging
John vanvan
de professionals
Corput, landelijk
werkzaam
coördinator
in de
Steunpunten,
epilepsiezorg
Landelijk
en op
Werkverband
aanverwante
Onderwijs
terreinen
& Epilepsie.
Epilepsie en Leerling Gebonden
Financiering: de rol
Inspiratie
Netwerk
De inbreng van de overheid en de medische en
maatschappelijke veranderingen in de epilepsiezorg
vragen aandacht. U wilt op de hoogte blijven en uw vak
goed uitoefenen. Verpleegkundigen, maatschappelijk
werkers, medewerkers uit het onderwijs, (kinder)neurologen, kinderartsen, psychologen, neurochirurgen en
andere professionals binnen de epilepsiezorg hebben de
weg naar de Liga inmiddels gevonden.
Eén van de speerpunten van de Liga is het stimuleren van
en informeren over wetenschappelijk onderzoek naar
epilepsie. De Liga slaat daarbij een brug tussen wetenschap en praktijk. Speciaal voor dit doel is de Sectie
Wetenschappelijk Onderzoek (SWO) opgericht. Als
Ligalid kunt u zich aansluiten bij de SWO. De SWO levert
een vaste bijdrage aan dit blad. De werkgroep
Colofon
‘Epilepsie’ is een uitgave van de
Nederlandse Liga tegen Epilepsie,
de Nederlandse afdeling van de
International League Against Epilepsy.
Redactie:
Pauly Ossenblok, hoofdredacteur
Gerrit-Jan de Haan
Willem Alpherts
Govert Hoogland
Robert ten Houten
Kees Braun
Ben Vledder
Odile van Iersel, bladmanager
Redactieraad:
Eleonora Aronica, Eva Brilstra, Paul Eling,
Loretta van Iterson, Vivianne van KranenMastenbroek, Richard Lazeron, Marian
Majoie, Olaf Schijns, Ton Tempels,
Roland Thijs, Rob Voskuyl.
Aan dit nummer werkten verder mee:
Kim Boshuizen, Jacques Dijkgraaf,
Rick Dijkhuizen, Petra van Houdt,
Bert Kornips, Fernando Lopes da Silva,
Annika Lütjohann, Gilles van Luijtelaar,
Willy Renier, Roel Sarneel en Mehrnoush
Zobeiri.
Projectredactie:
Nationaal Epilepsie Fonds, Houten
Kennis
Multidisciplinaire Psychosociale Hulpverlening inventariseert en evalueert het psychosociale hulpverleningsaanbod.
De commissie Epilepsieverpleegkundigen is een platform
dat zich richt op de professionalisering van een relatief
nieuwe beroepsgroep.
Maar het lidmaatschap biedt meer:
- Het vakblad ‘Epilepsie’
- Korting op toegang Nationaal Epilepsie Symposium
- Korting op diverse internationale vakbladen
Bent u beroepsmatig werkzaam in de epilepsiezorg?
Dan zult u de Liga als een inspiratiebron ervaren. Als student
of assistent in opleiding (AIO) bent u ook welkom.
Bel 030 63 440 63 of mail naar [email protected]
‘Epilepsie’ verschijnt vier maal per jaar en
wordt toegezonden aan iedereen die lid is
van de Nederlandse Liga tegen Epilepsie.
Jaarlijks komt er een speciaal nummer
uit, dat tevens wordt toegezonden aan
neurologen in Nederland en Vlaanderen.
Het lidmaatschap kost € 25,- per jaar.
Voor studenten en AIO’s is dit € 12,50.
Wilt u reageren op de inhoud van dit
blad? Laat dit dan binnen één maand
ná verschijning weten aan het redactiesecretariaat. Ingezonden kopij wordt
beoordeeld door de kernredactie, die zich
het recht voorbehoudt om deze te weigeren
of in te korten.
De redactie is niet verantwoordelijk voor de
inhoud van bijdragen die onder auteursnaam
zijn opgenomen.
Secretariaat:
Nederlandse Liga tegen Epilepsie
Odile van Iersel
Postbus 270, 3990 GB Houten
Telefoon 030 63 440 63
E-mail [email protected]
www.epilepsieliga.nl
U kunt indien u meer informatie wenst
rechtstreeks contact opnemen met de
auteur of met het secretariaat.
Lay-out:
Duotone grafisch ontwerp, Utrecht
Niets uit deze uitgave mag zonder vooraf­gaande,
schriftelijke toestemming van de uitgever
­worden overgenomen of vermenigvuldigd.
Drukwerk:
ZuidamUithof Drukkerijen, Utrecht
ISSN 1571 - 0408
2 Periodiek voor professionals 10 | nr 4 | 2012
Van de redactie
‘Epilepsie’ is bedoeld ter informatie van
professionals over relevante onderwerpen uit het epilepsieonderzoek. Maken
we dit ook waar? Heeft ‘Epilepsie’ een
eigen plaats veroverd tussen de bladen
die het vakgebied bestrijken of, anders
gezegd, bedient het tijdschrift een niche
in de markt? Er is wel degelijk overlap
met andere bladen; in het oog lopende
resultaten van onderzoek worden niet
alleen door dit magazine gepresenteerd.
De meerwaarde is vooral dat ‘Epilepsie’
professionals een platform biedt voor
presentatie van de meest uiteenlopende
aan epilepsie gerelateerde onderwerpen.
In dit nummer bijvoorbeeld bijdragen
over toelatingscriteria tot onderwijs, de
geschiedenis van het ketogeen dieet, een
combinatie van dierexperimentaal- en
humaan absence epilepsieonderzoek, et
cetera. Er zijn zeker ook verbeterpunten
denkbaar, waaronder ‘Epilepsie’ nog
meer op de actualiteit richten. Begin
volgend jaar wordt daarom gestart met
een ‘bredere’ redactie. Lees het resultaat
hiervan in ‘Epilepsie’.
Pauly Ossenblok
[email protected]
Titel
Actueel
Door: Jacques Dijkgraaf ([email protected]) en Roel Sarneel, advocatenkantoor Dijkgraaf, Den Haag.
Toelating tot het onderwijs
van kinderen met een medische
hulpbehoefte
Aan het eind van 2011 stond in het decembernummer van Episcoop (het voorlichtingmagazine van het Nationaal
Epilepsie Fonds en Epilepsie Vereniging Nederland) een verhaal over Jayden, een peuter van drie jaar die aanvallen
krijgt en medicijnen moet slikken. Zijn ouders melden hem aan bij een kinderdagverblijf, maar daar wordt Jayden
niet toegelaten. Medicijnen toedienen wordt als ‘medische handeling’ gezien en het kinderdagverblijf heeft geen
medewerkers in dienst die bevoegd zijn tot het toedienen van medicatie.
In dit artikel wordt stilgestaan bij de vraag: ‘Wat is medisch handelen in de zin der wet?’ Verder worden de regels
en de procedures geschetst die ouders rechtsbescherming
bieden tegen de bevoegdheid van een schoolbestuur
een leerling de toegang tot het onderwijs te ontzeggen.
We staan stil bij de verschillen in de rechtsgang tussen
het bijzonder en het openbaar onderwijs en lichten het
belangrijkste criterium toe dat de rechter hanteert bij het
beoordelen van de vraag of een schoolbestuur op een
rechtmatige wijze weigert de aangemelde leerling in te
schrijven of een reeds ingeschreven leerling verwijdert.
Hiertoe dient het schoolbestuur aan te tonen dat er sprake
is van een onevenredige belasting van de school.
als een docent of begeleider. In hoofdstuk 4 van de Wet
BIG worden bepaalde medische handelingen besproken
die bij voorkeur voorbehouden zijn aan professionele
hulpverleners als een arts of verpleegkundige. Het gaat
daarbij onder andere om de volgende verrichtingen:
-heelkundige handelingen - waaronder worden verstaan
handelingen, liggende op het gebied van de geneeskunst, waarbij de samenhang der lichaamsweefsels
wordt verstoord en deze zich niet direct herstelt;
- catheterisaties;
- het geven van injecties;
- het verrichten van puncties;
- het onder narcose brengen;
- het voorschrijven van geneesmiddelen.
Medische handelingen
Volgens de Wet op de Beroepen in individuele gezondheidszorg (Wet BIG) is een medische handeling een verrichting die rechtstreeks betrekking heeft op een persoon
en die tot doel heeft die persoon van een ziekte te genezen, hem voor het ontstaan van een ziekte te behoeden of
zijn gezondheidstoestand te beoordelen, dan wel verloskundige bijstand te verlenen. Dit is een heel ruim begrip,
want bijvoorbeeld ook het plakken van een pleister is een
verrichting die de persoon in kwestie behoedt voor het
ontstaan van een ziekte. Dit heeft de wetgever uiteraard
ook onderkend en daarom is er nog een speciale groep
medische verrichtingen benoemd die slechts kunnen
worden verricht door personen die daarvoor een opleiding
hebben gehad, de ‘voorbehouden handelingen’.
Voorbehouden handelingen
De voorbehouden handelingen zijn medische handelingen, die naar hun aard niet of niet geheel geschikt zijn
uitgevoerd te worden door een ‘ongekwalificeerd’ persoon
Actueel
Wat hier opvalt is dat het geven van medicijnen niet een
voorbehouden handeling is. Overigens biedt artikel 35 van
de wet nog wel een ontsnappingsmogelijkheid. Als een
kind bij wijze van medische zorg bijvoorbeeld injecties
moeten worden toegediend kan de docent of begeleider
toch die voorbehouden handeling verrichten indien hij
aan alle volgende voorwaarden voldoet:
a.de medische handeling wordt verricht in opdracht van
degene die wel bevoegd is op grond van de Wet BIG.
b.de docent of begeleider moet redelijkerwijs mogen aannemen dat hij beschikt over de bekwaamheid die vereist
is voor het behoorlijk uitvoeren van de opdracht. Zichzelf bekwaam achten zal samenhangen met het ontvangen hebben van enige instructie over de medicatie en de
werking ervan. Het hebben gevolgd van enigerlei cursus
met betrekking tot de te verrichten handelingen is een
goede indicatie van bekwaamheid. Een docent die zich
niet zeker voelt over het uitvoeren van een voorbehouden
handeling kan daar niet toe worden gedwongen.
Periodiek voor professionals 10 | nr 4 | 2012 3
Actueel
c.voor zover aanwijzingen zijn gegeven door de bevoegde
opdrachtgever moet de docent of begeleider gehandeld
hebben overeenkomstig die aanwijzingen.
redigheid bestaan met het oog op te verrichten aanpassingen
teneinde de benodigde zorg te kunnen verlenen aan de leerling in kwestie. Het kunnen voorzien in adequaat medisch
handelen kan een dergelijke aanpassing behoeven en kan
Positie ouders
een eventuele weigering dus rechtvaardigen. Vereist is wel
Ouders vallen niet binnen de werking van de Wet BIG, omdat dat voldoende onderzoek wordt gedaan naar de aard en ernst
zij niet beroepsmatig handelen maar handelen binnen de
van de bijzondere zorgbehoefte, alsmede naar de feitelijke
privésfeer. Zij mogen dus zonder de wet te overtreden voor- mogelijkheid de benodigde aanpassingen te verrichten. Ter
behouden handelingen verrichten ten opzichte van hun kind. illustratie een aantal voorbeelden.
Weigering toelating
In november 2005 oordeelde de Afdeling Bestuursrechtspraak van de Raad van State1, dat hoewel de (cluster 3) leerling in kwestie feitelijk gezien toegelaten kon worden tot het
regulier openbaar onderwijs, dit geen toelatingsverplichting
op hoefde te leveren.
In beginsel ligt de bevoegdheid tot het al dan niet toelaten
van een leerling bij het bestuur van de onderwijsinstelling.
Deze heeft de mogelijkheid een leerling te weigeren, mits
hier goede gronden voor zijn. Het is evident dat bij een
dergelijke weigering grote zorgvuldigheid van de instelling
mag worden verwacht.
Volgens boven genoemd orgaan bestond er wel degelijk
grond de leerling in kwestie toch niet toe te laten, omdat
de grenzen van de belastbaarheid van docenten en (mede)
Een fysieke ‘afwijking’ of een bijzondere zorgbehoefte
leerlingen zouden worden overschreden door een onvooraanvoeren als grond voor het weigeren van een leerling
waardelijke toelating. Zij zouden zodanig worden belast dat
lijkt op het eerste gezicht strijdig met het gelijkheidsde optimale waarborg van de kwaliteit van het onderwijs in
beginsel. Het verbod onderscheid te maken op grond
het geding komt. Voorwaardelijke toelating is wettelijk niet
van een handicap of chronische ziekte is opgenomen in
mogelijk en daarnaast leken de financiële middelen, waarartikel 5b van de Wet gelijke behandeling op grond van
onder de leerlinggebonden financiering, niet toereikend
handicap of chronische ziekte:
voor het verrichten van benodigde aanpassingen. De weigeArtikel 5b “Onderscheid is verboden bij het verlenen van toegang ring tot toelating wordt in deze situatie door de Afdeling
Bestuursrechtspraak van de Raad van State niet onredelijk
tot, het aanbieden van, het afnemen van toetsen tijdens en het
bevonden.
afsluiten van onderwijs als bedoeld in de Wet op het primair
onderwijs en de Wet op het voortgezet onderwijs, voor zover niet
In een ander geval overwoog de rechtbank Zutphen2, dat
begrepen onder artikel 6, onder b.”
ingevolge de Wet op de Expertisecentra ouders bij toekenning van een leerlinggebonden budget de keuze hebben hun
De onderwijspraktijk wijst echter uit dat onderscheid op
kinderen bij het regulier dan wel speciaal onderwijs aan te
grond van een bijzondere zorgbehoefte niet per definitie
onrechtmatig hoeft te zijn. Meermaals is in de rechtspraak melden. Uit de wet vloeit echter geen verplichting voort voor
de school om een dergelijke leerling toe te laten. Deze bebesloten, dat een weigering van een leerling met een
slissingsbevoegdheid is ingevolge artikel 27 van de Wet op
bijzondere zorgbehoefte geen ongeoorloofd onderscheid
het voortgezet onderwijs en het daarop voortbouwende
behoeft op te leveren, mits is voldaan aan het bepaalde
Inrichtingsbesluit Wet op voortgezet onderwijs (WVO)
in artikel 2 van de Wet gelijke behandeling op grond van
voorbehouden aan het bevoegd gezag van de school. De
handicap of chronische ziekte (WGBH CZ).
voorwaarden die dit besluit stelt moeten in acht worden
Artikel 2 “Het verbod van onderscheid houdt mede in dat degene, genomen, maar voor het overige valt de toelating binnen
tot wie dit verbod zich richt, gehouden is naar gelang de behoefte de vrijheid van het bevoegd gezag. Deze kon dan ook in
doeltreffende aanpassingen te verrichten, tenzij deze voor hem een redelijkheid tot de weigering tot toelating komen, op de
aangevoerde gronden:
onevenredige belasting vormen.”
De onevenredige belasting waar dit artikel over spreekt
is dus een rechtvaardigingsgrond voor het maken van
(verboden) onderscheid. In het onderwijs kan die oneven-
‘De reden hiervoor is dat onze zorgstructuur en het daarbij passende
pedagogische klimaat, onvoldoende basis bieden om [Kind 1]/[kind
2] adequaat op te vangen c.q. ontwikkeling te bieden. De eventuele
1 ABRvS 16 november 2005, LJN: AU6238.
2 Rb. Zutphen 17 november 2003, LJN: AN9477.
3 Rb. Zutphen 17 november 2003, LJN: AN9477, r.o. 4.7.
4 Periodiek voor professionals 10 | nr 4 | 2012
Actueel
Actueel
inzet van extra financiële middelen en ambulante begeleiding
(‘de rugzak’) zijn in het specifieke geval van [Kind 1]/[kind 2]
niet voldoende om hem díe hulp en zorg te bieden die hij nodig
heeft.’ 3
Zoals hier geschetst lijkt de beslissing een kind met een
speciale zorgbehoefte al dan niet toe te laten een besluit
dat overwegend binnen de beoordelingsvrijheid van het
schoolbestuur valt. Dit is echter een overhaaste conclusie.
Bij een weigering tot toelating moet, vanwege de ingrijpende aard van het besluit, ook door het bevoegd gezag
de nodige zorgvuldigheid in acht worden genomen. De
toetsing of een aanpassing getroffen moet worden, zal
volgens de wetgever in twee stappen dienen te geschieden.
Ten eerste zal de vraag beantwoord moeten worden of
de aanpassing noodzakelijk en geschikt is. Ten tweede
vindt een afweging plaats tussen het belang van de gehandicapte of chronisch zieke enerzijds en de belangen
van het betreffende bedrijf of de instelling anderzijds.4
In ieder geval behoort tot die zorgvuldigheid een voldoende onderzoek en verdieping naar/in de aandoening, die
aanleiding is tot de speciale zorgbehoefte van de leerling.
Laat de onderwijsinstelling dit na, dan maakt zij bij een
weigering tot toelating wel degelijk ongeoorloofd onderscheid in de zin van de WGBH CZ. Zulks was bijvoorbeeld
aan de orde in een geschil tussen een mbo-instelling en
een leerling met epilepsie, waarbij de onderwijsinstelling
naar het oordeel van de Commissie Gelijke Behandeling
(CGB) uitging van veronderstellingen met betrekking tot
epilepsie en zich te weinig bediende van door eigen onderzoek verworven kennis van de leerling.5
Inbreng ouders
Gelet op de omstandigheid dat ouders zelf wel voorbehouden handelingen kunnen verrichten zal een ouder die
aanbiedt zelf (een deel van) die medische zorg ter hand te
nemen het een schoolbestuur een stuk lastiger maken om
aan te tonen dat ondanks die inbreng de belastbaarheid
toch te groot is.
Rechtsbescherming openbaar onderwijs
De rechtsbescherming wordt geregeld in de Algemene wet
bestuursrecht6. Een onderwijsinstelling voor openbaar
onderwijs heeft de bevoegdheid een aangemelde leerling
niet toe te laten. Het besluit een leerling niet toe te laten
heeft te gelden als een besluit in de zin van de Algemene
wet bestuursrecht (art. 1:3). Het is een zogenaamde
publiekrechtelijke rechtshandeling. Wanneer men het
niet eens is met een dergelijk besluit kan men binnen zes
weken na dagtekening van dit besluit bezwaar maken bij
het orgaan dat de beslissing heeft genomen en herroeping
van dat besluit vragen. Bezwaar maken dient schriftelijk
te gebeuren en tevens dient een afschrift van het bestreden besluit te worden meegestuurd. Doorgaans zullen de
ouders in de gelegenheid worden gesteld ook mondeling
hun bezwaar toe te lichten. Als na het doorlopen van de
bezwaarprocedure niet aan de bezwaren van de ouders tegemoet is gekomen kan het besluit op bezwaar binnen zes
weken aan de bestuursrechter worden voorgelegd. Bij deze
rechter zijn de ouders niet verplicht zich door een advocaat
bij te laten staan.
Rechtsbescherming bijzonder onderwijs
In het bijzonder onderwijs gelden andere, doch vergelijkbare regels en procedures. Omdat een onderwijsinstelling
voor bijzonder onderwijs een andere rechtspositie heeft
dan een voor openbaar onderwijs, is de Algemene wet bestuursrecht niet direct van toepassing. Een beslissing over
toelating is in het bijzonder onderwijs een zogenaamde
privaatrechtelijke rechtshandeling. De aangewezen rechter
in geschillen over privaatrechtelijke rechtshandelingen is
de civiele rechter. Bij de civiele rechter is men wel verplicht
zich door een advocaat te laten bijstaan. In de rechtspraak
is men het er wel over eens dat een beslissing over de
toelating van leerlingen in het bijzonder onderwijs sterk
vergelijkbaar is met een publiekrechtelijke rechtshandeling, zoals dergelijke beslissingen in het openbaar onderwijs worden beschouwd. Daarom zal de civiele rechter
doorgaans de beslissingen over toelating in het bijzonder
onderwijs ook toetsen aan criteria die in de Algemene wet
bestuursrecht zijn opgenomen. Inhoudelijk zal de beoordeling door de rechter dus niet veel verschillen, maar het is
erg belangrijk het geschil bij de juiste rechter, bestuurs- of
civiele, onder te brengen. Een verkeerde keuze leidt tot
onwenselijk oponthoud.
Commissie Gelijke Behandeling
Daarnaast bestaat ook voor het onderwijs de mogelijkheid
het geschil voor te leggen aan de CGB, indien men van
mening is dat er sprake is van ongeoorloofd onderscheid.
Deze CGB bekijkt of er sprake is van wettelijk ongeoorloofd
onderscheid. Het oordeel van de CGB is niet bindend en
levert dus geen recht op dat bij de tegenpartij kan worden
afgedwongen. Wel kan een voordelige uitspraak worden
meegenomen in een eventuele gang naar de rechter.
4 Kamerstukken II 2001/02, 28 169, nr. 3.
5 CGB 28 december 2010, oordeelnr. 2010 196.
6 Awb, Wet gelijke behandeling op grond van handicap of chronische ziekte, met name artikel 2, 5b en 6, Wet op het primair onderwijs, Wet op het
voortgezet onderwijs, Inrichtingsbesluit WVO, Wet op de Expertisecentra
Actueel
Periodiek voor professionals 10 | nr 4 | 2012 5
Actueel
De rechter zal het oordeel van de CGB meenemen in zijn
beoordeling. De praktijk leert dat een oordeel van de CGB
vaak opgevolgd wordt. Het is daarnaast ook mogelijk een
klacht in te dienen bij de klachtencommissie van de school.
Net als de oordelen van de CGB zijn ook de adviezen van de
klachtencommissie niet bindend. Het zijn beide wel zeer
toegankelijke procedures met weinig formele voorschriften.
docenten en ouders/verzorgers gevraagd wordt met betrekking tot het verrichten van medische handelingen. Zo
weten partijen wat ze over en weer van elkaar kunnen en
mogen verwachten. Het is dus raadzaam vooraf te informeren of een dergelijk protocol wordt gehanteerd. Verder
is het van belang bij de aanmelding informatie paraat te
hebben over de medicatie die het eigen kind moet slikken
en over de eventuele bijwerkingen. Zoals aan het begin
In de casus van Jayden ging het om een toelating bij een
van dit artikel al is benoemd is het geven van medicatie
instelling voor kinderopvang. Bij geschillen in de sector
geen voorbehouden handeling. De school kan zich dus
kinderopvang bestaat de mogelijkheid zich te richten tot de niet beroepen op ‘het niet in dienst hebben van een BIGGeschillencommissie Kinderopvang, mits de betreffende
geregistreerde functionaris’.
instelling is aangesloten bij de Brancheorganisatie Kinderopvang en eerst de interne klachtenprocedure is doorlopen. In de rechtspraak wordt een weigering alleen rechtmatig
Deze doet een bindende uitspraak naar redelijkheid en
geacht als er sprake is van een onevenredige belasting van
billijkheid, waarna slechts nog binnen twee maanden na
de school. Indien men van mening is dat het eigen kind
de uitspraak naar de rechter gestapt kan worden.
onterecht niet is toegelaten tot de school, is het zaak aan
te tonen dat de aanwezigheid van het kind niet onevenredig belastend is. Dit betoog kan plaatsvinden voor elk
Hoe te handelen bij aanmelding?
van de eerder genoemde instanties.
Bij vrijwel iedere school wordt met enige regelmaat een
leerling met een speciale zorgbehoefte aangemeld. Veel
onderwijsinstellingen hebben daarom een protocol opTot slot
gesteld met betrekking tot het verrichten van medische
Uiteindelijk is het met Jayden allemaal toch nog goed
handelingen. In een dergelijk protocol wordt, vaak in de
gekomen. Na bemiddeling is hij tot de kinderopvang
vorm van een stappenplan, uitgelegd wat van de school/
toegelaten.
Subsidies voor epilepsieonderzoek in
Het Nationaal Epilepsie Fonds wil wetenschappelijk onderzoek stimuleren en stelt daarom subsidies beschikbaar
voor onderzoeksvoorstellen over epilepsie en de behandeling/bestrijding ervan. Uitgangspunt is dat de instelling
waarbij de onderzoeker werkt een belangrijke inbreng in het te subsidiëren onderzoek heeft. De subsidie heeft in
principe een aanvullend karakter. Belangrijke beoordelingscriteria zijn kwaliteit van het onderzoek en klinische
en maatschappelijk relevantie. Projecten mogen in principe de duur van vier jaar niet overschrijden. De subsidie
bedraagt maximaal € 203.000,- . Bij een combinatie van een specialistenopleiding en wetenschappelijk onderzoek
hoort een langere duur van het project, binnen eenzelfde budget, tot de mogelijkheden.
Het is tot en met 15 januari 2013 mogelijk om subsidieaanvragen in te dienen voor onderzoeken die in 2014
beginnen.
In maart/april 2013 wordt een besloten hoorzitting gehouden. Subsidieaanvragers kunnen voor deze hoorzitting
uitgenodigd worden om hun onderzoeksvoorstel aan de Wetenschappelijke Advies Raad van het Nationaal Epilepsie
Fonds nader toe te lichten.
Een aanvraag indienen?
Subsidieaanvraagformulieren en meer informatie kunt u vinden op www.epilepsiefonds.nl, kijk bij ‘Wat doen wij?’
en vervolgens bij ‘Wetenschappelijk onderzoek’.
Nationaal Epilepsie Fonds, Secretariaat Wetenschappelijke Adviesraad, Postbus 270, 3990 GB HOUTEN
telefoon: 030 63 440 63, E-mail: [email protected]
6 Periodiek voor professionals 10 | nr 4 | 2012
Actueel
Wetenschappelijk onderzoek
Door: Fernando Lopes da Silva ([email protected]), Centre of Neurosciences, Swammerdam Institute for Life Sciences,
Universiteit van Amsterdam.
Inleiding
In deze rubriek een bijdrage van twee Nederlandse
onderzoeksgroepen, die een overzicht geven van hun
onderzoek naar het verschijnsel ‘absence epilepsie’.
Eén dierexperimentaal onderzoeksproject heeft als
onderzoeksdoel: hoe kunnen absence aanvallen worden
voorkomen door het toedienen van elektrische prikkels
in de hersenen (onder andere diepe hersenstimulatie).
Het tweede onderzoeksproject betreft een magnetoencefalografische (MEG)-studie die zich richt op de
vraag of absence aanvallen bij kinderen, net als bij
genetische diermodellen, ontstaan in een gelokaliseerd
corticaal gebied, waar de piekgolfcomplexen (PGC)
hun oorsprong hebben. Beide thema’s zijn zeer actueel.
In verschillende internationale onderzoeksprojecten
wordt onderzoek gedaan naar diepe hersenstimulatie,
met als doel het tegengaan van epileptische aanvallen.
Zeer recent is een uitgebreid overzicht van de belangrijkste studies verschenen. De meerderheid van deze
studies heeft betrekking op de behandeling van
patiënten met farmaco-resistente epilepsie, vooral
temporaalkwab epilepsie. Het dierexperimenteel
onderzoek dat hier wordt besproken richt zich op
een genetisch dier-model van absence epilepsie,
waarvoor aangetoond is dat de typische PGC hun
oorsprong in het peri-orale gebied van de somatosensorische cortex hebben (Meeren et al., 2002).
Zij onderzoeken de effecten van elektrische prikkeling
van dit ‘epileptische focus’ (laag frequente stimulatie)
of van de thalamus (hoog frequente stimulatie). In
navolging van recente bevindingen, die door Berényi
et al. (2012) gepubliceerd zijn, proberen zij ook absence
aanvallen door niet-invasieve transcraniële stimulatie
te controleren. Gezien het niet-invasieve karakter van
de laatstgenoemde stimulatiemethode, is deze bijzonder relevant met het oog op mogelijke klinische
toepassingen bij patiënten.
Absence epilepsie bij kinderen
De MEG-studie probeert antwoord te geven op de
vraag of absence aanvallen bij kinderen, net als bij
genetische diermodellen van absence epilepsie,
ontstaan in een gelokaliseerd corticaal gebied,
of zoals volgens de klassieke interpretatie als
Wetenschappelijk onderzoek
gegeneraliseerd beschouwd moeten worden. Met
dit doel werd een MEG-onderzoek gedaan bij een
inhomogene groep kinderen met absence epilepsie,
in de leeftijd van 6 tot 15 jaar, die allen absences
hadden die gepaard gingen met de voor absence
epilepsie karakteristieke 3 Hz PGC. Zij hebben de
methode van niet-lineaire correlatie analyse toegepast.
Gelet op het feit dat de MEG-registraties een groot
aantal (275) kanalen omvatten, is de weergave van de
analyses nogal complex. De auteurs laten de resultaten
van de sterkte van de correlaties zien, gemiddeld over
alle MEG-signalen, die veranderen in de tijd. Daarnaast
wordt de dynamiek van de veranderingen in sterkte van
de correlaties over het hoofd (voor alle MEG-sensoren)
gegeven in een tweedimensionele kleurgecodeerde
verdeling. Uit deze spatiotemporele verandering van de
correlaties wordt geconcludeerd dat er focale gebieden
zijn, die voorafgaand aan de gegeneraliseerde 3 Hz
PGC zichtbaar worden en die verantwoordelijk kunnen
zijn voor het ontstaan van het PGC. In deze benadering
wordt er wel rekening gehouden met de tijdverschillen
tussen MEG-signalen (delays), maar deze worden niet
weergegeven. Vooral de interpretatie van een focale
onset (een gebied met de hoogste correlaties) met
spreiding naar andere focale gebieden zou gediend
zijn bij een duidelijke weergave van zowel een spatiële
als temporele map die de tijdrelaties tussen de MEGsignalen weergeeft.
De belangrijkste conclusie van dit onderzoek is
dat de PGC van de meeste patiënten in de pre-ictale
periode een activatiepatroon vertoonden met een
pariëtaal maximum. Hiernaast zijn er ook twee
patiënten met een frontaal maximum en zes patiënten
met een frontotemporaal maximum. De laatste groep
is gedeeltelijk vergelijkbaar met die van studies waarin
high-density EEG werd gemeten (Holmes et al., 2004);
er zijn echter ook verschillen. Deze kunnen veroorzaakt
worden door verschillen tussen MEG en EEG, ten
aanzien van het vermogen corticale bronnen te
lokaliseren, en/of door verschillen in de onderliggende
pathologie van de patiënten. Verder onderzoek
zal, het liefst door gecombineerd EEG en MEG
te meten, hier verder inzicht in kunnen geven.
Periodiek voor professionals 10 | nr 4 | 2012 7
Wetenschappelijk onderzoek
Door: Annika Lüttjohann ([email protected]), Mehrnoush Zobeiri en Gilles van Luijtelaar, Donderscentrum
voor Cognitie, Radboud Universiteit Nijmegen.
Diepe hersenstimulatie in
absence epilepsie
Diepe hersenstimulatie is een veelbelovende nieuwe therapievorm voor een groot aantal neurologische aandoeningen
waaronder epilepsie. Binnen het Nederlandse Consortium ‘BrainGain’ wordt gezocht naar optimale stimulatieprotocollen en wordt geprobeerd de mechanismes van diepe hersenstimulatie beter in kaart te brengen. Hier een exemplarisch overzicht van resultaten behorend bij verschillende types van stimulatie.
Het brein netwerk van absence epilepsie
Bij de nieuwe therapievorm diepe hersenstimulatie of DBS
(Deep Brain Stimulation) wordt geprobeerd om door het
toedienen van elektrische prikkels in belangrijk geachte
hersenstructuren epileptische hersenactiviteit te veranderen of zelfs te voorkomen. Het aantal mogelijkheden voor
stimulatieprotocollen zijn zeer divers gegeven een groot
aantal variabelen, zoals frequentie, intensiteit, duur,
continue open loop-stimulatie of alleen kortdurend, in
reactie op een aanval, closed-loop-stimulatie en natuurlijk
de optimale locatie van stimulatie middels een of meerdere electrodes (Theodore & Fisher, 2004). Op de afdeling
Figuur 1 Laagfrequente ‘open loop’-stimulatie. Boven: ‘long-term’ depressie protocol (15 minuten per dag gedurende 10 dagen en op dag
17) voor het testen van korte- en lange termijn effecten. Beneden: Effecten van ‘long-term’ depressie protocol op het aantal absences. Er
zijn alleen korte termijn effecten (een reductie van het aantal PGC in het uur meteen na 15 minuten stimulatie).
8 Periodiek voor professionals 10 | nr 4 | 2012
Wetenschappelijk onderzoek
Wetenschappelijk onderzoek
Figuur 2 Hoog frequente, ‘closed loop’-stimulatie voor het afbreken van absence aanvallen. Links: Exemplarisch voorbeeld van een PGC
dat wordt afgebroken door elektrische stimulatie van de thalamus. Rechts: gemiddelde duur van PGC tijdens baseline en stimulatie. De
ontladingen werden afgebroken door een stimulus trein van 130 Hz met een duur van 1 seconde.
Biologische Psychologie van de Radboud Universiteit
Nijmegen zijn de laatste jaren verschillende DBS-protocollen onderzocht in proefdieren met een genetische vorm
van absence epilepsie. Ondanks dat absence epilepsie een
relatief milde vorm van epilepsie is en elektrische stimulatie bij de meeste patiënten niet nodig is, zijn er nog steeds
patiënten die niet goed reageren op bestaande medicatie.
Ook heeft het gebruikte genetisch model (ratten van de
WAG/Rij stam) het grote voordeel dat het brein netwerk
waarin de EEG-verschijnselen die horen bij absence epilepsie, de zeer bekende piekgolfcomplexen (PGC) goed
beschreven is. De bron van de absences bij deze ratten
is een gemakkelijk prikkelbaar gebied in het periorale
gebied van de somatosensorische cortex (Meeren et al.,
2002). Synchronisatie en generalisatie van de aanvallen
gebeurt door een samenspel tussen het corticale focus
en de somatosensorische thalamus (Ventral-posteromedial- (VPM), posterior- (Po) en reticulaire- (RTN)
thalamische kern), die samen een resonantie circuit vormen (Van Luijtelaar et al., 2011). Deze kennis vergemakkelijkt de zoektocht naar een optimale stimulatie locatie.
Ook kunnen de uitkomsten van de DBS-experimenten
goed ingepast worden in de bestaande kennis over het
absence-netwerk. In het volgende zullen de uitkomsten
van drie, vaak toegepaste en op verschillende doeleinden
gebaseerde stimulatieprotocollen worden besproken.
‘Open loop’-stimulatie
Een traditioneel stimulatieprotocol dat voortkomt uit in
vitro experimenten in de hippocampus is het zogenoemde
long-term-depression (LTD) protocol. In slices is voor dit
protocol aangetoond dat het toedienen van 1 Hz stimulatie (1ms pulsen van 1mA) gedurende 15 minuten tot een
reductie in de excitabiliteit van hippocampale netwerken
leidt, zoals gemeten aan de amplitude van evoked responses
(EP) op een test puls (Dudek & Bear, 1992). Toegepast op
Wetenschappelijk onderzoek
het periorale gebied van de somatosensorische cortex in
WAG/Rij ratten zou dit protocol de hyper-excitabiliteit
van het epileptische focus en daardoor ook het aantal aanvallen kunnen verminderen. Door het protocol een keer per
dag over meerdere dagen toe te passen wordt beoogd om
korte en lange termijn effecten van herhaalde stimulatie te
bestuderen (figuur 1, pagina 8). Resultaten lieten zien dat
15 minuten LTD stimulatie altijd in een vermindering van
het aantal aanvallen resulteerde gedurende 1 uur na stimulatie maar dat er geen lange termijn effecten (24 uur na
stimulatie of een week naar herhaalde stimulaties) te vinden
waren (figuur 1, pagina 8). De korte termijn effecten konden
verklaard worden door een verhoging van het arousal niveau
van de rat gemeten aan de hand van het EEG en de daaraan
gekoppelde verhoging van de activiteit van de rat: immers
absences ontstaan vooral tijdens een licht verminderd
arousal niveau terwijl zij zelden voorkomen tijdens actief
gedrag en diepe slaap (Drinkenburg et al., 1991).
‘Closed loop’-stimulatie
Een geheel ander stimulatie protocol dat eveneens bestudeerd is in de WAG/Rij rat, is closed loop, hoog frequente
stimulatie. In tegenstelling tot de open loop protocollen
wordt stimulatie in dit protocol niet continu toegediend,
maar alleen in reactie op een aanval. Deze wordt gedetecteerd door een algoritme (Ovchinnikov et al., 2010) dat
het EEG van de rat analyseert en vervolgens wordt een
pulstreintje van 130 Hz ,1 seconde, aan de rat toegediend.
Op die manier wordt de interventie van de hersenen door
middel van stimulatie tot een minimum beperkt. Deze
vorm van DBS in de VPM resulteerde in 89 procent van de
gevallen in het afbreken van de absences, de benodigde
intensiteit was 92µA, zo bleek uit een drempelwaarde
bepaling. DBS verminderde de gemiddelde aanvalsduur
van 9 naar 1.5 seconde (figuur 2). Hoog frequente stimulatie heeft over het algemeen een desynchroniserend effect
Periodiek voor professionals 10 | nr 4 | 2012 9
Wetenschappelijk onderzoek
Figuur 3 Transcraniële stimulatie met gelijkstroom. Gemiddeld aantal PGC tijdens baseline en gedurende vier 15 minuten durende
transcraniële gelijkstroom stimulatie. De stimulatie periodes zijn verspreid over de dag.
op het EEG en is daarom anti-epileptisch. Recentelijk is
echter aangetoond dat ook een speciale vorm van laag
frequente transcraniële stimulatie (hier is er niet langer
sprake van DBS) absences kan reduceren. Als de stimulatie samenvalt met de golf van een PGC, kunnen de neuronen, die tijdens de golf niet actief zijn, door de stimulatie
geactiveerd worden. Deze neuronen zijn dan onmiddellijk na de golf refractair en zijn dan niet in staat om de
piek van het PGC te genereren (Berényi et al., 2012).
Ook bij hoog frequente DBS kunnen neuronen die tijdens
de golf niet actief zijn, geactiveerd worden. Daarnaast
resulteert de kleine onderlinge afstand tussen de pulsjes
in hoog frequente activatie van neuronen, waardoor er
geen of minder neuronen beschikbaar zijn die het langzame vuurpatroon van PGC kunnen volgen.
Transcraniële stimulatie
Net als Berényi et al. (2012) proberen ook wij absence
aanvallen door niet invasieve transcraniële stimulatie
te controleren. Doel in Nijmegen bij deze niet-invasieve
manier van stimuleren is echter niet om absences af
te breken maar om absences te voorkomen of te verminderen door het reduceren van de excitabiliteit van
het corticale epileptisch focus. Dit wordt getracht door
het toedienen van een gelijkstroom met lage intensiteit
(150 µA) waarbij de kathode boven het focale gebied geplaatst is. De stroom, die van de kathode afkomstig is,
komt in de extracellulaire ruimte bij de corticale dendrieten en heeft daar een remmende activiteit op het
celmembraan. Er is met andere woorden sprake van een
hyper-polarizerende werking van de corticale neuronen
onder de stimulatie elektrode (Creutzfeld et al., 1962).
10 Periodiek voor professionals 10 | nr 4 | 2012
Met een stimulatie sessie van 15 minuten was het mogelijk
om het aantal en of de duur van de PGC tijdens stimulatie
(figuur 3) en ook daarna (circa 1,5 uur na de stimulatie)
te reduceren. Dit was naar alle waarschijnlijkheid niet
toe te schrijven aan gedragsmatige activatie van de rat.
Wel was de verhoogde delta activiteit tijdens en vlak na
stimulatie vergeleken met een baseline meting opvallend.
De toename van delta ging echter niet gepaard met een
toename aan slaap omdat de rat gedragsmatig actief was.
Er kan gesteld worden dat er sprake was van een dissociatie tussen het EEG en het gedrag van het dier. Gezien de
niet invasieve natuur van deze stimulatie en het feit dat er
ook in kinderen met absence epilepsie aanwijzingen zijn
voor een focaal-corticaal epileptisch focus, kan dit als een
veelbelovende, lokale, behandelingsstrategie worden gezien voor refractaire vormen van absence epilepsie of voor
de diverse vormen van partiële epilepsie met een corticaal
focus.
Conclusie
De zoektocht naar optimale behandelingsstrategieën
voor DBS en transcraniële vormen van stimulatie is nog
maar pas begonnen. In ons goed gevalideerd model voor
absence epilepsie konden wij vaststellen dat verschillende vormen van stimulatie ten minste op korte termijn
effectief zijn in het bestrijden van epileptische activiteit
maar dat het werkingsmechanisme van verschillende
vormen van stimulatie anders kan zijn. Closed loop,
hoog frequente DBS is in staat om PGC af te breken door
interferentie met het langzame vuurpatroon van deze ontladingen. Laag frequente stimulatie van het epileptische
focus en transcraniële gelijkstroom stimulatie was in staat
Wetenschappelijk onderzoek
Wetenschappelijk onderzoek
om aanvallen ten minste kortdurend te verminderen. De
werkingsmechanismen lijken hierbij verschillend te zijn:
een verhoging van het arousal niveau in geval van laag
frequente DBS of hyperpolarisatie van neuronen en inductie van delta activiteit in geval van transcraniële stimulatie.
Gezien het niet-invasieve karakter van de laatstgenoemde
stimulatie methode, is deze bijzonder interessant met
het oog op een mogelijke toepassing bij de mens. Of de
aanvalsreductie langere tijd aanwezig kan blijven en of er
nadelige effecten zijn van deze vorm van stimuleren, dient
vooralsnog bij ratten verder onderzocht te worden.
Referenties
Berényi A, Belluscio M, Mao D et al. (2012) Closed-loop
control of epilepsy by transcranial electrical stimulation.
Science 337:735-7.
Creutzfeldt OD, Fromm GH, Kapp H (1962) Influence of
transcortical d-c currents on cortical neuronal activity.
Exp Neurol 5:436-52.
Drinkenburg WH, Coenen AM, Vossen JM et al. (1991)
Spike-wave discharges and sleep-wake states in rats
with absence epilepsy. Epilepsy Res 9:218-24.
Dudek SM, Bear MF (1992) Homosynaptic long-term
depression in area CA1 of hippocampus and effects of
N-methyl-D-aspartate receptor blockade. Proc Natl Acad
Sci U S A 89:4363-7.
Meeren HK, Pijn JP, Van Luijtelaar EL et al. (2002) Cortical
focus drives widespread corticothalamic networks
during spontaneous absence seizures in rats. J Neurosci
22:1480-95.
Ovchinnikov A, Lüttjohann A, Hramov A et al. (2010)
An algorithm for real-time detection of spike-wave
discharges in rodents. J Neurosci Methods 194:172-8.
Theodore WH, Fisher RS (2004) Brain stimulation for
epilepsy. Lancet Neurol 3:111-8.
Van Luijtelaar G, Sitnikova E, Lüttjohann A (2011) On the
origin and suddenness of absences in genetic absence
models. Clin EEG Neurosci 42:83-97.
Door: Pauly Ossenblok ([email protected]), Petra van Houdt, Bert Kornips, Epilepsiecentrum Kempenhaeghe,
Heeze en Gilles van Luijtelaar, Donderscentrum voor Cognitie, Radboud Universiteit Nijmegen.
Absence epilepsie bij kinderen,
gegeneraliseerd of niet?
Het is inmiddels ‘common knowledge’ dat bilateraal synchrone piekgolfcomplexen, die typisch zijn voor kinderen
met absence epilepsie, een corticale oorsprong hebben. Hier een verslag van een onderzoek naar mogelijke verschillen in het epileptische netwerk waarin piekgolfcomplexen worden opgewekt van kinderen met absence epilepsie.
Identificatie van de verschillen zou kunnen bijdragen aan een betere classificatie van deze vorm van gegeneraliseerde
epilepsie.
Epilepsie kan lokalisatiegebonden zijn, al of niet gerelateerd aan een duidelijk omschreven anatomische
afwijking die zichtbaar is op een MRI-scan, of gegeneraliseerd. Een veel voorkomende gegeneraliseerde epilepsie
is absence epilepsie. Volgens de classificatie van de International League Against Epilepsy (ILAE) (Commission
on Classification and Terminology, 1989) zijn absences
gegeneraliseerde aanvallen, omdat absences corresponderen met bilateraal synchrone piekgolfcomplexen (PGC) in
het EEG die abrupt ontstaan zonder een duidelijke focale
oorsprong. De klassieke theorie van deze zogenaamde
Wetenschappelijk onderzoek
primair gegeneraliseerde ontladingen is dat deze op
subcorticaal niveau, met name in het reticulaire gedeelte
van de thalamus worden gegenereerd. Deze theorie lijkt
niet langer houdbaar nu bij verschillende genetische diermodellen van absence epilepsie, waaronder de WAG/Rij
rat (Meeren et al., 2002) maar ook bij kinderen (Carney
et al., 2010; Gupta et al., 2011; Holmes et al., 2004; Westmijse et al., 2009) is aangetoond dat er een gelokaliseerd
corticaal gebied is dat actief wordt voorafgaand aan het
gegeneraliseerde PGC. Voor de WAG/Rij rat werd aangetoond dat de PGC worden gegenereerd in de diepe lagen
Periodiek voor professionals 10 | nr 4 | 2012 11
Wetenschappelijk onderzoek
van de somatosensorische cortex. Het resultaat van het
onderzoek bij kinderen met absence epilepsie wijst weliswaar op een corticaal begin van de ontladingen, maar er is
geen consensus over het hersengebied waar dit begin is
gelokaliseerd.
In de classificatie van de ILAE wordt een onderscheid
gemaakt tussen zogenaamde typische- en atypische
absences. Er is niet alleen een verschil in semiologie,
maar de PGC zouden meer variabel zijn voor kinderen
met atypische absences. Ook zijn er verschillende corticothalamo-corticale netwerken betrokken bij typische en
atypische absence epilepsie (Onat et al., 2012). Het belangrijkste verschil is echter dat de prognose voor patiënten
met absence epilepsie sterk kan verschillen. Kinderen
met typische absences zouden goed zijn te behandelen
met anti-epileptica in tegenstelling tot kinderen met
atypische absences, die bovendien vaak een cognitieveen/of ontwikkelingsachterstand hebben. In dit onderzoek
werden naast kinderen met typische en atypische absences
ook kinderen opgenomen die naast hun absences een
complex partiële semiologie vertoonden, zoals automatismen, draai met hoofd etc. In dit onderzoek hebben we
geprobeerd om op basis van het ontstaan van de PGC – is
er wel of geen focaal begin en waar is dit gelokaliseerd –
een groepering aan te brengen in de relatief inhomogene
groep patiënten met absences.
Het onderzoek
In deze studie werden kinderen (n=21) in de leeftijd van
6 tot 10 jaar met absences opgenomen. Er was op het
moment van het onderzoek geen uitsluitsel of de kinderen
typische of atypische absences hadden. Voor een aantal
kinderen die deelnamen aan de studie was het de vraag
(van de behandelaar) of er naast de absences mogelijk ook
complex partiële semiologie een rol speelde. Voor alle
kinderen die deelnamen werd met behulp van klinisch en
EEG-onderzoek vastgesteld dat zij absences hadden, die
gepaard gingen met een verlaagd bewustzijn en bilateraal
synchrone PGC in het EEG.
Figuur 1 (a) Vier willekeurige MEG-signalen weergegeven van 1 seconde voorafgaand aan het begin van het PGC (‘First visual spike’) en
4 seconde daarna. (b) De associatiesterkte functie die gemiddeld over alle MEG-signalen de verandering in correlatie weergeeft tussen deze
signalen vanaf 1 seconde voorafgaand aan het begin van het PGC en 4 seconde daarna. (c) De gemiddelde spatiële verdeling voor een
analyse-interval tijdens de golf (rode asterix) en tijdens het optreden van de pieken van de gegeneraliseerde PGC (groene cirkel).
12 Periodiek voor professionals 10 | nr 4 | 2012
Wetenschappelijk onderzoek
Wetenschappelijk onderzoek
Figuur 2 De spatiële verdeling aan het begin van de pre-ictale periode (links boven), met rechts daarvan de verdeling ongeveer 100, 200,
etc. ms later tot de eerste generalisatie (rechts onder).
Er werd een MEG-onderzoek gedaan in het Donderscentrum voor Cognitie en Neuroimaging in Nijmegen.
Met een MEG kan op een zeer groot aantal plaatsen
op het hoofd (275) hersenactiviteit gemeten worden,
zonder dat er elektroden op het hoofd moeten worden
aangebracht en zonder dat je last hebt van een referentie
signaal of het uitsmeereffect van de schedel. Een nadeel
is dat de kinderen tijdens het onderzoek niet mogen bewegen. Daarom wordt gemeten in perioden van vijf minuten met daartussen steeds een pauze. De PGC die voor
analyse in aanmerking kwamen hadden een duur van
minimaal 4 seconden, met een abrupt einde en begin en
een frequentie van ongeveer 3 Hz. Het begin van de PGC
werd gemarkeerd op basis van de visuele beoordeling van
de MEG-signalen.
Er werd een niet-lineaire correlatie (Pijn et al., 1989)
berekend voor elke mogelijke combinatie van MEGsignalen. In figuur 1a (pagina 12) zijn vier willekeurige
MEG-signalen weergegeven. De correlatie werd berekend
voor een interval van ongeveer 200 ms dat steeds 20 ms
werd verschoven tot er in totaal 5 seconde van alle MEGsignalen was geanalyseerd, vanaf 1 seconde voorafgaand
aan het begin van het PGC (visueel bepaald) tot 4 seconde
daarna. Het resultaat is een associatiesterkte functie die
gemiddeld over alle MEG-signalen de verandering in
correlatie weergeeft tussen deze signalen (figuur 1b,
pagina 12). Daarnaast werd per analyse interval een
spatiële verdeling bepaald die een maat is voor de waarschijnlijkheid dat de signalen gemeten voor aanliggende
MEG-sensoren significant met elkaar zijn gecorreleerd
(figuur 1c, pagina 12).
Gegeneraliseerd of niet?
Het eerste dat opvalt aan de associatiesterkte functie in
Wetenschappelijk onderzoek
figuur 1b (pagina 12) is dat deze vanaf het begin sterk
toeneemt en dat er vanaf een bepaald punt een zich steeds
herhalend patroon optreedt met dezelfde frequentie als
het PGC (2-4 Hz). Dit patroon wordt gekenmerkt door
een bilateraal synchrone verdeling tijdens de golf van
het PGC, die correspondeert met het maximum van de
associatiesterkte functie (rode asterix) en met een spatiële
verdeling waarin alle sensoren significant zijn gecorreleerd (figuur 1c, pagina 12). Dit gegeneraliseerde patroon
wordt afgewisseld met een patroon dat aangeeft dat er een
significante correlatie is tussen sensoren in vier focale gebieden. De focale gebieden, met een bilateraal frontaal en
pariëtaal maximum, zijn zichtbaar tijdens de piek van het
PGC; het minimum van de associatiesterkte functie aangegeven met een groene cirkel. Dit zich steeds herhalende
patroon is hetzelfde voor alle patiënten met absence epilepsie. Omdat dit patroon zich steeds op dezelfde manier
herhaald tijdens het PGC wordt het resultaat als gemiddelde weergegeven van de bilateraal synchrone verdeling
(generalized) en de focale verdeling (spikes). De pre-ictale
periode wordt gedefinieerd als de periode vanaf 1 seconde
voorafgaand aan de eerst zichtbare piek in het PGC, het
begin van het PGC, tot het punt waarop de eerste generalisatie van het PGC optreedt.
Corticaal focus?
In de studie van Gupta et al. (2011) werd aangetoond
dat de transitie van de pre-ictale naar ictale periode voorafgaat aan de eerste visueel zichtbare piek in het PGC.
In figuur 2 (pagina 13) is voor de MEG-signalen uit
figuur 1 (pagina 12) de spatiële verdeling weergegeven
voor twaalf van de analyse-intervallen van de pre-ictale
periode: vanaf het begin van de pre-ictale periode wordt
het analyse interval steeds ongeveer 100 ms naar rechts
geschoven tot het moment waarop het interval samenvalt
Periodiek voor professionals 10 | nr 4 | 2012 13
Wetenschappelijk onderzoek
Figuur 3 Een pariëtaal (links), frontaal (midden) en temporaal (rechts) cluster van sensoren met de meest voorkomende significant gecorreleerde MEG-signalen.
met de eerste generalisatie van het PGC. Hieruit blijkt dat
er voordat er een zichtbare ontlading is in het MEG, zich
gebieden aftekenen waarvoor er significant correlaties
zijn. Het eerste interval (figuur 2, links boven, pagina 13)
vertoont een significant focaal links pariëtaal gebied, gevolgd door een verdeling met betrokkenheid van meerdere
significante gebieden, waaronder de bekende vier gebieden met een bilateraal frontale en pariëtale verdeling.
In figuur 3 is de frequentie distributie weergegeven die
aangeeft welke sensoren het vaakst betrokken zijn bij de
spatiële verdeling, die werd bepaald door het gemiddelde
te nemen van alle elkaar opvolgende analyse-intervallen
gedurende de pre-ictale periode. De sensoren met een
gele kleur hebben de hoogste frequentie en worden aangeduid als cluster van sensoren waarvan de MEG-signalen
significant met elkaar zijn gecorreleerd. Door dezelfde
procedure te herhalen voor de 21 patiënten die deelnamen
aan dit onderzoek konden drie groepen worden onderscheiden: een groep met een pariëtaal cluster (n=13), een
groep met een frontaal cluster (n=2) en een groep met een
frontotemporaal cluster (n=6).
Beschouwing
In de ictale fase van de PGC, na de eerste generalisatie, is
er sprake van een zich steeds herhalend patroon met een
bilateraal frontaal en pariëtaal focale verdeling, afgewisseld met een volledig gegeneraliseerde verdeling. Dit
alternerende patroon wijst er op dat er, net zoals bij de
WAG/Rij rat, als vervolg op de pre-ictale periode een
cortico-thalamo-corticaal circuit wordt geactiveerd.
Het alternerende patroon van een afwisselend gegeneraliseerde en gelokaliseerde verdeling is hetzelfde voor
alle patiënten met absences, ongeacht hun semiologie.
De PGC van de meeste patiënten die deelnamen aan deze
studie vertoonden een pariëtaal cluster. Dit is in overeenstemming met de studie van Carney et al. (2010), waarin
een combinatie van EEG en functioneel MRI-onderzoek
aantoonde dat een pariëtale bron vooraf gaat aan de PGC.
14 Periodiek voor professionals 10 | nr 4 | 2012
Zij concludeerden dat er lokaal in de pariëtaalkwab een
verandering in het netwerk optreedt dat correspondeert
met een overgang van de pre-ictale naar ictale fase van
de PGC. Er zijn twee patiënten met een frontaal cluster.
Deze patiënten onderscheiden zich van de anderen: hun
epilepsie manifesteerde zich op zeer jonge leeftijd en
gaat gepaard met ernstige leer- en ontwikkelingsstoornissen. Het gaat hier mogelijk om patiënten die behoren
tot de groep van frontale absences (Lagae et al., 2001).
Holmes et al. (2004) beschreven het resultaat van de
lokalisatie van PGC die werden gemeten met een EEG
met zeer hoge dichtheid van vijf volwassenen met een
slecht te behandelen absence epilepsie. Zij concludeerden dat de PGC waarschijnlijk werden geïnitieerd in het
orbito-frontale hersengebied. Het is bekend dat MEG en
EEG juist in het frontotemporale gebied zeer verschillend kunnen zijn in spatiële verdeling (Ossenblok et al.,
2007). Nadere analyses zullen uit moeten wijzen of het
frontotemporale cluster correspondeert met een lateraal
frontobasale lokalisatie van de PGC. Een significante bevinding van deze studie is dat geen van de kinderen met
een frontaal of frontotemporaal cluster aanvalsvrij was,
ook niet na toediening van meerdere anti-epileptica (>2),
terwijl zeven van de dertien kinderen met een pariëtaal
cluster aanvalsvrij werden na toediening van één antiepilepticum (n=5) of twee anti-epileptica (n=2).
Conclusie
Is absence epilepsie nu wel of niet een gegeneraliseerde
vorm van epilepsie? Kenmerk van een niet-lokalisatiegebonden epilepsie is ook volgens de nieuwe classificatie
van de ILAE (Berg et al., 2010) dat de aanvallen van een en
dezelfde patiënt in zowel linker als rechter hemisfeer kunnen beginnen. De resultaten van onze studie geven aan
dat dit inderdaad het geval is voor de patiënten met een
pariëtaal cluster. Om de vraag te kunnen beantwoorden of
de PGC van de patiënten met een frontaal en frontotemporaal cluster zich hiervan onderscheiden, zal de analyse
herhaald moeten worden voor een grotere groep patiënten.
Wetenschappelijk onderzoek
Casuïstiek
Ook de systematische analyse van de semiologie van deze
patiënten in vergelijking met de patiënten met een pariëtaal
cluster moet nog worden gedaan. In dit vervolgonderzoek
zal de vraag zijn of dezelfde patiënten ingedeeld kunnen
worden in drie clusters op basis van semiologie en of de
subpopulaties overeen komen met de clusters zoals gevonden met behulp van de hier beschreven correlatie
analyse.
Referenties
Berg AT, Berkovic SF, Brodie MJ et al. (2010) Revised
terminology and concepts for organization of seizures
and epilepsies: Report of the ILAE Commission on
Classification and Terminology, Epilepsia 51(4):676–685.
Commission on Classification and Terminology of the
ILAE (1989) Proposal for revised classification of epilepsies and epileptic syndromes. Epilepsia 30: 389-399.
Carney PW, Masterton RA, Harvey AS et al. (2010) The
core network in absence epilepsy. Differences in cortical and thalamic BOLD response. Neurology 75:904-911.
Gupta D, Ossenblok P, Van Luijtelaar G (2011) Space-time
network connectivity and cortical activations preceding
spike wave discharges in human absence epilepsy: a
MEG study. Med Biol Eng Comput 49:555-565.
Holmes MD, Brown M, Tucker DM (2004) Are “generalized” seizures truly generalized? Evidence of localized
Wetenschappelijk onderzoek
mesial frontal and frontopolar discharges in absence.
Epilepsia 45:1568-1579.
Lagae L, Pauwels J, Monte CP et al. (2001) Frontal
absences in children. Eur J Paediatr Neurol 5:243-251.
Meeren HK, Pijn JP, Van Luijtelaar EL et al. (2002) Cortical
focus drives widespread corticothalamic networks
during spontaneous absence seizures in rats. J Neurosci
22:1480-1495.
Onat FY, Van Luijtelaar G, Nehlig A et al. (2012) The involvement of limbic structures in typical and atypical
absence epilepsy. Epilepsy Res Sep 15. pii: S09201211(12)00243-4. doi: 10.1016/j.epilepsyres.2012.08.008.
[Epub ahead of print].
Ossenblok P, De Munck JC, Colon A et al. (2007)
Magnetoencephalography is more successful for
screening and localizing frontal lobe epilepsy than electroencephalography. Epilepsia 48:2139-2149.
Pijn JPM, Vijn PCM, Lopes da Silva FH et al. (1989) The
use of signal-analysis for the localization of an epileptogenic focus: a new approach. In Manelis JM, Bental E,
Loeber JN, Dreifuss FE, (eds) Advances in Epileptology,
Raven Press, New York, pp. 272–276.
Westmijse I, Ossenblok P, Gunning B et al. (2009) Onset
and propagation of spike and slow wave discharges
in human absence epilepsy: A MEG study. Epilepsia
50:2538-2548.
Periodiek voor professionals 10 | nr 4 | 2012 15
Historische wetenswaardigheden
Door: Willy Renier ([email protected]), emeritus hoogleraar Epileptologie en Paul Eling, Donderscentrum voor Cognitie,
Radboud Universiteit Nijmegen.
Van vasten naar vetten: het
ketogeen dieet als behandeling
bij epilepsie
Epilepsie is door de eeuwen heen beschouwd als een ernstige en mysterieuze aandoening, waar nauwelijks kruid
tegen gewassen was. Vele soorten behandelingen zijn uitgeprobeerd. Eén daarvan richt zich op de voeding. Het
ketogeen dieet is gebaseerd op de vroegere vastenkuur.
Wheless (2004) geeft een goed historisch overzicht van
toepassing van het ketogeen dieet als behandeling bij
epilepsie. Diëten werden in de oudheid voor allerlei ziektes voorgeschreven. Doel was het lichaam te reinigen en
de lichaamssappen (humores) in balans te krijgen. In de
Hippocratrische geschriften wordt vasten al genoemd als
behandeling voor epilepsie. Ook in Bijbelse tijden wordt
vasten beschreven als een therapie voor convulsies.
Frankrijk
Twee ‘Franse artsen’, Guelpa en Marie bepaalden de start
van het dieet in de ‘moderne geneeskunde’, gevolgd door
ontwikkelingen in Amerika. Het gaat hier niet over de
bekende Pierre Marie (zoals Verjaal (1939) en ook Martens
(1953) foutief vermelden), maar om Auguste Marie (18651934)! Hij is geboren in de buurt van Grenoble. Hij rondde
in 1890 zijn medische studie af. In Schotland en België
(Geel) bezocht hij zogenaamde ‘kolonies’, instituten
voor patiënten met een geestesstoornis. Hij schreef een
rapport over zijn bevindingen en kreeg de opdracht om
een dergelijke kolonie te stichten in Dun sur Auron. In
1900 werd hij medisch directeur van het psychiatrisch
instituut te Villejuif. Hij was een van de oprichters van
de International League Against Epilepsy (ILAE) in 1908
(Meinardi & Eling, 2006) en hij was betrokken bij de
oprichting van het blad ‘Epilepsia’.
Van Guillaume Guelpa (1850-1940) is weinig bekend. Hij
is van Italiaanse afkomst en geboren in Biella. Hij woonde
en werkte in Frankrijk en had een Frans paspoort. Hij gaf
voordrachten en publiceerde over ontgiftigen van lichaam
en geest door vasten en vegetarisch dieet. Veel eten om
aan te sterken en alcohol om de eetlust op te wekken waren in zijn tijd met veel ondervoeding en tuberculose de
gebruikelijke adviezen van de artsen. Hij ging daar tegen
16 Periodiek voor professionals 10 | nr 4 | 2012
in omdat dit volgens hem leidde tot overbelasting en vervuiling van het organisme en dus ook van het brein. Hij
voelde zich in zijn opvattingen gesteund door enkele ervaringen met vastenkuren bij mensen met convulsies (zie
vermeldingen in het Bulletin Général de Thérapeutique uit 1910
en zijn voordracht voor de Société Végétarienne de France in
1911). Het vasten en de dieetkuren mislukten vaak omdat
de patiënten zich niet konden of wilden houden aan het
strenge regime. Het dieet had bij patiënten die gehospitaliseerd werden in ‘het gesticht’ (asile) minder succes
door gebrek aan compliance dan bij de enkele (meestal
rijke) patiënten uit de privépraktijk. Over risico’s of bijwerkingen van die rigoureuze behandeling werd niet gesproken.
Amerika
De aanzet tot het gebruik van een dieet is wellicht ingegeven door de publicaties van Guelpa & Marie (1910). De
geschiedenis van wat later het ketogeen dieet is geworden
speelt zich vooral af in de Mayo Clinic en het Johns Hopkins
ziekenhuis in Amerika.
Bernarr Macfadden (1868-1955) was niet medisch geschoold en had zelfs een afkeer van de reguliere geneeskunde (N.B. Hij veranderde zelf zijn voornaam van
Bernard in Bernarr; zie www.bernarrmacfadden.com).
Hij was een groot voorstander van fitnesstraining. In
1899 begon hij een tijdschrift Physical Culture. Tegen het
einde van de Eerste Wereld Oorlog was de oplage 500.000.
Hij was populair en gebruikte dat om adviezen te geven
over ziektes. Hij geloofde dat met sport en dieet veel te
genezen was, ook epilepsie. Hugh W. Conklin, een
osteopathisch arts, assisteerde Macfadden en begon de
door hem voorgestelde werkwijze te gebruiken voor verschillende ziektes.
Historische wetenswaardigheden
Historische wetenswaardigheden
Bernarr Macfadden (1868-1955).
Russel M. Wilder (1885-1959).
Henry Rawle Geyelin (1883-1946), prominent endocrinoloog in New York Presbyterian Hospital, raakte geïnteresseerd in het werk van Conklin. In 1919 werd een neefje
van Conklin, dat al vier jaar aan epilepsie leed en niet
reageerde op bromide en fenobarbital, met succes met
het dieet behandeld. Geyelin besloot om het dieet toe te
passen in zijn praktijk. Geyelin sprak in 1921 over zijn
bevindingen op een congres van de American Medical
Association. Hij vertelde dat het dieet ook een positief
effect had op de stemming. Hij liet positieve effecten
zien bij een reeks van 36 patiënten, waarvan 87 procent
aanvalsvrij was geworden.
John Howland was hoogleraar kindergeneeskunde bij
Johns Hopkins en directeur van het pas geopende Harriet
Lane Home for Invalid Children. Met de schenking werd daar
een laboratorium ingericht en de arts James Gamble aangetrokken. Hij begon een 30-jarige studie naar factoren
die de waterbalans beïnvloeden bij kinderen. Een tweede
arts, Rawle Geyelin werd aangesteld.
Systematisch onderzoek
De vader van een van de door Geyelin behandelde kinderen meldde zich in 1922 bij Stanley Cobb, neuropatholoog aan de Harvard Medical School. Deze had onderzoek
gedaan naar het effect van vasten bij dieren. Cobb kreeg
subsidie voor verder onderzoek en nam hiervoor een
jonge assistent, William G. Lennox aan. Lennox en Cobb
(1928) rapporteerden positieve resultaten die werden behaald bij vijf patiënten. Lennox vastte zelf veertien dagen
als controle. Zij stelden dat vasten en verminderen van
koolhydraten het lichaam er toe aanzet om ‘zuurvormend
vet’ te verbranden. Die vader was Charles Howland, een
vermogend advocaat uit New York. Hij stelde een bedrag
van 5000 USD beschikbaar voor onderzoek. Zijn broer,
Historische wetenswaardigheden
Rond dezelfde tijd van de studies van Lennox en Cobb
verscheen er een review artikel over vasten bij diabetes
van de hand van Woodyatt (1921). Russel M. Wilder
(1885-1959), kinderarts van de Mayo Clinic had als assistent meegewerkt aan dit onderzoek. Hij meende dat de
heilzame werking van vasten ook verkregen kon worden
als ketonemie veroorzaakt werd door een dieet rijk aan
vetten en arm aan koolhydraten. De term ketogenic diet is
door hem geïntroduceerd. Hij probeerde het dieet uit en
rapporteerde positieve effecten bij drie patiënten. Mynie
Peterman, ook kinderarts in de Mayo Clinic zette deze
onderzoekslijn voort en observeerde dat het dieet ook
leidde tot verbeteringen in cognitief functioneren en
algemeen gedrag. De volgende studies kwamen van
Fritz Talbot en collega’s van Harvard en van Irvine
McQuarrie en Haddow Keith, ook van de Mayo Clinic.
Fred Helmholtz, ook van de Mayo Clinic merkte in 1927
op dat als er na twee maanden dieet geen succes was,
het dieet gestopt kon worden.
Periodiek voor professionals 10 | nr 4 | 2012 17
HistorischeCasuïstiek
wetenswaardigheden
In de periode 1920-1930 werd het ketogeen dieet op
grote schaal gebruikt in Amerika. De aandacht zakte
in toen Houston Merritt en Tracy Putman in 1938
difenylhydantonine (fenytoine) als anti-epilepticum
ontdekten. Een krachtige impuls tot het herinvoeren van
het ketogeen dieet werd gegeven door de film ‘First do
not harm’ uit 1997 met Meryl Streep in de hoofdrol. De
regisseur was Jim Abrahams, vader van een jongen die
via het dieet van zijn epilepsie was afgekomen.
Het strenge versus milde ketogeen dieet
Bij het ketogeen dieet worden koolhydraten vervangen
door ketonen, afkomstig van vetten. Tijdens voedselonthouding en gebrek aan koolhydraten teert een
persoon op zijn reserves aan vetten en eiwitten. Door
gebrek aan koolhydraten kan dit vet onvoldoende verbranden. Daardoor komen onvolledig verbrande vetzuren, ketonen genaamd, in bloed en urine. Dit proces
heet ketosis. Het ketogeen dieet beoogt het proces dat
ontstaat bij vasten na te bootsen. Het veroorzaakt, net als
vasten, een verzuring (acidose) van het lichaam. Het dieet
bestaat uit veel tot zeer veel vetten en zeer weinig suikers
en koolhydraten, waardoor ketosis ontstaat. Eiwitten en
vitamines worden op peil gehouden.
Er bestaan enkele varianten van het dieet. De basis vormt
het klassieke ketogeen dieet bestaande uit 90 procent vet.
In 1976 introduceerde Peter Huttenlocher het dieet, gebaseerd op ‘medium chain triglycerides’ ofwel middellange
keten vetzuren (MCT), met 71 procent vet. Soms wordt
het mildere gemodificeerde Atkins dieet als alternatief
gebruikt.
Nederland
In Nederland verrichte Anthonie (Thomas) Verjaal (19101973), toen zenuwarts te Heemstede (later hoogleraar
neurologie in Leiden), een studie naar het dieet (Verjaal,
1939). Hij beschrijft hoe de behandeling in 1932 door
dr. Bernard Christian Ledeboer was ingevoerd in het instituut Meer en Bosch. Na de totstandkoming van de
Koningin Emma Kliniek kon de behandeling worden
uitgebreid. Verjaal was door het succes in ruim een derde
van de gevallen “zeer sterk overtuigd geraakt van de
groote betekenis dezer therapie voor vele gevallen van
de epilepsie”. Het verslag geeft een beschrijving van de
werkwijze, van een goed gecontroleerde onderzoeksopzet was geen sprake. Renier en LeCoultre (1989) publiceerden hun ervaringen met het ketogeen dieet bij jonge
kinderen met het syndroom van West of Lennox-Gastaut.
Er werd geen verbetering vastgesteld. Daarop werd
verder onderzoek stop gezet. In Nederland wordt sinds
enkele jaren wetenschappelijk onderzoek uitgevoerd.
Er verscheen een dieetbehandlingsrichtlijn (Hurk & Van
18 Periodiek voor professionals 10 | nr 4 | 2012
der Louw, 2012) en er wordt onderzoek gedaan in
Kempenhaeghe door onder andere Danielle Lambrechts.
Tot slot
Het ketogeen dieet wordt wereldwijd, ook in Nederland,
steeds meer voorgeschreven als behandeling van kinderen en volwassenen met therapieresistente epilepsie.
Effectiviteit is in 2008 door een gerandomiseerde gecontroleerde studie aangetoond (Neal, 2008). Bij individuen met een stofwisselingsstoornis waarbij suiker
moeilijk door de hersenen wordt opgenomen of verwerkt
(glucose-transporter-type 1 tekort) heeft het omzeilen
met vetzuren als brandstof het beste resultaat (De Vivo et
al., 2002). Door nieuwe ontwikkelingen is het dieet beter
uitvoerbaar en smakelijker te maken.
Referenties
De Vivo, DC, Lear L, Wang D (2002) Glucose transporter
1 deficiency syndrome and other glycolytic defects. J
Child Neurol: Suppl 3 : 3S15-23 ; discussion 3S24-25.
Guelpa G, Marie A (1910) La lutte contre l’épilepsie par
la désintoxication et par la rééducation alimentaire.
Essai d’application de la méthode du Dr. Guelpa dans
le service de M. le Dr. A. Marie à l’asile de Villejuif.
Communication I. Bulletin général de thérapeutique
médicale, chirurgicale, obstétricale et pharmaceutique.
Paris, 160 :620-628.
Hurk TAM, Van der Louw EJTM (2012) Dieetbehandelingsrichtlijn ketogeen dieet voor kinderen met refractaire
epilepsie. Evidence-based handleiding voor een multidisciplinaire behandeling. ISBN 978-90-812156-1-9.
Lennox WG, Cobb S (1928) Epilepsy from the standpoint
of physiology and treatment. Medicine 7:105-290.
Martens A (1953) Dieet bij zenuwziekten. In: A. Martens.
Bijzondere Voedingsleer, deel 2. Standaard Boekhandel NV, Antwerpen-Amsterdam, 2e editie,
pag 496-498.
Meinardi H, Eling P (2006) Auguste Marie (1865-1934);
medeoprichter van de ILAE. Epilepsie 4: 16-17.
Neal EG, Chaffe H, Schwartz RH et al. (2008) The ketogenic diet for the treatment of childhood epilepsy:
A randomised controlled trial. Lancet Neurology,
7(796): 500–506.
Renier WO, Le Coultre R (1989) Capita Selecta. ACTH
treatment and ketogenic diet: a critical evaluation.
Tijdschr Kindergeneeskd 57: 81-86.
Verjaal A (1939) De behandeling van epilepsie met
ketogeen dieet. Ned Tijdschr v Geneeskd 83:2602-2608.
Wheless JW (2004) History and origin of the ketogenic
diet. In: Epilepsy and the Ketogenic Diet. Stafstrom
CE & Rho JM, eds. Human Press Inc, Totowa, 31-50.
Woodyatt RT (1921) Objects and method of diet
adjustment in diabetics. Arch Intern Med 28:125-141.
Historische wetenswaardigheden
Verantwoorde epilepsiezorg
Door: Kim Boshuisen ([email protected]) en Kees Braun, kinderneurologie, Universitair Medisch
Centrum, Utrecht.
Anti-epileptica afbouw na
epilepsiechirurgie bij kinderen
kan eerder
Anti-epileptica worden vaak onnodig lang gecontinueerd na epilepsiechirurgie bij kinderen. Uit een groot retrospectief multicentrisch Europees onderzoek dat door het Nationaal Epilepsie Fonds werd gesubsidieerd bleek dat bij
kinderen vroeg afbouwen veilig was. De lange termijn aanvalsvrijheid was niet afhankelijk van het moment waarop
het afbouwen begon. Met sneller afbouwen van medicatie weten we eerder of de operatie succesvol was en kan bij een
groot aantal kinderen onnodige en langdurige blootstelling aan medicijnen worden voorkomen.
Het Universitair Medisch Centrum Utrecht (UMCU) is het
enige ziekenhuis in Nederland waar epilepsiechirurgie
bij kinderen plaatsvindt. Dat gebeurt 40 tot 45 keer per
jaar. Ongeveer 60 tot 80 procent van de kinderen is na de
operatie aanvalsvrij; bij de rest wordt meestal een sterke
afname van het aantal aanvallen gezien. Als kinderen
postoperatief aanvalsvrij zijn, is het volgende doel antiepileptica (AED) te verminderen (medicatieafbouw).
We horen vaak van ouders dat kinderen vooruitgang
laten zien in alertheid, aandacht en gedrag na stoppen
met toediening van AED. Bovendien weten we van
medicatieafbouw-studies dat het stoppen van AED tot
verbeterde prestaties bij neuropsychologisch onderzoek
leidt (Lossius et al., 2008). Gepoolde gegevens uit de
literatuur over epilepsiechirurgie bij kinderen en volwassenen laten echter zien dat slechts bij 48 procent van
de volwassenen en bij 62 procent van de kinderen postoperatief gestart wordt met medicatieafbouw, en dat
respectievelijk slechts 24 procent en 49 procent geheel
aanvals- en medicatievrij wordt. Argumenten vóór
medicatieafbouw zijn de relatief kleine kans op postoperatieve recidieven, het grote aantal patiënten dat weer
aanvalsvrij wordt indien na een recidief alsnog medicatie
wordt hervat, en het feit dat een groot aantal patiënten
anders onnodig langdurig met AED worden behandeld.
Argumenten tégen afbouw zijn het beperkte beschikbare
wetenschappelijke bewijs voor de veiligheid van AED afbouw-studies zijn vaak retrospectief, klein, en uitgevoerd
in heterogene cohorten -, het risico op recidieven door
afbouw met alle sociale gevolgen daarvan, en het gegeven
dat ongeveer 30 procent van de patiënten na herstarten
van medicatie niet opnieuw aanvalsvrij wordt (Cole et al.,
2008). Patiënten die volgens recente vragenlijststudies in
Verantwoorde epilepsiezorg
de VS en Canada geschikt zijn voor afbouw van medicatie
zijn patiënten met temporale resecties, goed omschreven
focale pathologie, complete aanvalsvrijheid na operatie,
en een postoperatief EEG zonder epileptiforme afwijkingen. Logischerwijs zijn dit allemaal factoren die eerder
werden geassocieerd met een grote kans op postoperatieve aanvalsvrijheid. Desalniettemin wordt wereldwijd
meestal geadviseerd om AED na de operatie een tot twee
jaar te continueren. Dit conservatieve beleid is te verklaren
door de angst voor recidieven en verlies van aanvalsvrijheid. Hoewel sommige studies suggereren dat aanvalsvrijheid wordt beïnvloed door vroege medicatieafbouw,
is dat niet onomstotelijk bewezen en zijn resultaten van
onderzoek tegenstrijdig (Hemb et al., 2010; Lachwani et
al., 2008; Lee et al., 2008).
Onze hypothese was dat vroege medicatieonttrekking de
kans op uiteindelijke aanvalsvrijheid niet beïnvloedt. Door
vroeger medicatie af te bouwen kunnen wel sneller die
kinderen worden geïdentificeerd die niet volledig zijn genezen door de chirurgische behandeling en die daardoor
postoperatief afhankelijk blijven van AED. Om de invloed
van het tijdstip van AED onttrekking op de aanvalsuitkomst na epilepsiechirurgie bij kinderen te onderzoeken
werd een Europese multicenter studie opgezet (de ‘TimeToStop’ [TTS] studie). De resultaten van deze studie zijn
onlangs gepuliceerd (Boshuizen et al., 2012).
De ‘TimeToStop’ studie
Deze retrospectieve Europese cohortstudie werd
geïnitieerd en geleid door het UMCU, in samenwerking met de European Taskforce for Epilepsy Surgery
in Children (‘U-task’). Vijftien centra hebben data
Periodiek voor professionals 10 | nr 4 | 2012 19
Verantwoorde epilepsiezorg
beschikbaar gesteld van kinderen die gestart zijn met
AED-afbouw na epilepsiechirurgie. Alle kinderen jonger
dan 18, die na januari 2000 werden geopereerd en ten
minste een jaar postoperatieve follow up hadden, werden geïncludeerd indien zij begonnen waren met het
afbouwen van medicatie. Patiënten bij wie AED werden
verminderd hoewel ze nog aanvallen (inclusief aura’s)
hadden werden geëxcludeerd. Alle kinderen waren ten
minste twee maanden aanvalsvrij alvorens medicatieafbouw werd gestart, de meesten (92 procent) waren
compleet aanvalsvrij sinds de operatie. Het AED-afbouw
proces werd verdeeld in a) het tijdsinterval tussen operatie en start van medicatieafbouw (tijd tot reductie of
TTR) en b) het tijdsinterval tussen operatie en geheel
stoppen van AED (tijd tot staken, TTS). Timing van
medicatieonttrekking werd gerelateerd aan drie verschillende uitkomstmaten.
1) recidieven: aanvallen die optraden tijdens of na
AED- afbouw.
2)uiteindelijke aanvalsvrijheid: ten minste een jaar
aanvalsvrijheid (zonder aura’s) bij laatste follow up,
onafhankelijk van AED-gebruik (Engel klasse 1 of
ILAE klasse 1).
3)‘genezing’: ten minste een jaar aanvalsvrij en zonder
AED op het moment van laatste follow up.
Resultaten
De 766 geïncludeerde kinderen hadden preoperatief gemiddeld 4.5 AED geprobeerd, en ten tijde van de operatie
gebruikten ze gemiddeld nog 1.8 AED. Primidon (89 procent), vigabatrine (72 procent), en fenytoine (65 procent)
werden het vaakst als eerste afgebouwd na de operatie.
Vierhonderdenvierenveertig patiënten stopten hun medicatie volledig. De mediane TTR was 12.5 maanden (95
procent CI; 11.9-13.2) en de mediane TTS 28.8 maanden
(95 procent CI, 27.4-30.2). Bij de kinderen die tot volledig
staken van medicatie kwamen duurde het afbouwproces
gemiddeld 14 maanden. Twaalf procent kreeg een recidief
tijdens afbouw (n=62) of na het geheel staken van AED
(n=34), 30 procent van de 87 patiënten bij wie de
medicatie werd hervat herwonnen hun aanvalsvrijheid
niet. Bij de laatste follow up (gemiddeld 61.6 maanden na
de operatie), waren 411 patiënten (54 procent) AED-vrij;
629 patiënten (82 procent) waren meer dan een jaar aanvalsvrij en hadden minimaal een jaar follow up sinds de
start van AED-afbouw, en 344 (45 procent) waren zowel
aanvalsvrij en gebruikten geen AED meer voor minstens
een jaar. Tweeëndertig kinderen (4.2 procent) hadden
nog aanvallen (26) of waren nog geen jaar aanvalsvrij (6).
Negenennegentig kinderen waren minimaal een jaar
aanvalsvrij ten tijde van de studie maar hadden minder
dan een jaar follow up sinds de start van AED-afbouw en
werden gecensureerd voor de statistische analyse.
20 Periodiek voor professionals 10 | nr 4 | 2012
Afbouwbeleid
Onafhankelijke determinanten van trager afbouwen waren
multifocale MRI-afwijkingen en een epileptisch afwijkend
EEG na de operatie. Een hoger aantal AED ten tijde van
operatie, directe postoperatieve aanvalsvrijheid, en het
feit dat geen postoperatief EEG werd gemaakt, bleken
onafhankelijke determinanten van een sneller afbouwbeleid. Tumoren, Rasmussen encefalitis, hemisferectomie,
en geen aanvullende bepaling van compleetheid van de
resectie, verhoogden de kans op volledig staken van AED,
terwijl meer AED ten tijde van operatie, eerdere operatie
en postoperative epileptiforme EEG-afwijkingen de kans
op volledig staken van AED verlaagden.
Invloed op uitkomstmaten
Een kortere TTR en TTS verhoogden het risico op recidief
aanvallen met respectievelijk 5 procent en 9 procent per
drie maanden (zowel gecorrigeerd als ongecorrigeerd
voor de bovengenoemde variabelen die van invloed
waren op timing van onttrekking). TTR en TTS waren
daarentegen in het geheel niet van invloed op uiteindelijke
aanvalsvrijheid en genezing. TTR en TTS waren ook niet
geassocieerd met de kans op herwinnen van aanvalsvrijheid na herstart van medicatie. Timing van medicatieonttrekking was dus niet van invloed op de lange termijn
uitkomst. Variabelen die wel degelijk een belangrijke
negatieve invloed hadden op de verschillende aanvalsuitkomsten waren: multifocale MRI-afwijkingen,
epileptiforme postoperatieve EEG-afwijkingen, het
gebruik van veel AED ten tijde van de operatie, al eerder
verrichte chirurgie, en een incomplete resectie van de
laesie. Bij deze kinderen was de kans op recidief aanvallen of op een ongunstige uiteindelijke uitkomst
verhoogd.
Bespreking
Ondanks de beperkingen van onze studie, die retrospectief in opzet was en waarin we alleen patiënten
hebben geïncludeerd die aanvalsvrij waren en startten
met AED-afbouw, hebben we veel inzicht gekregen in
het AED-afbouwbeleid in Europa en in de relatie tussen
timing van AED-afbouw en postoperatieve aanvalsuitkomsten. Het aantal kinderen met recidieven, de kans
op herwinnen van aanvalsvrijheid, en het bereiken van
aanvalsvrijheid en AED-vrijheid op de langere termijn
was vergelijkbaar met eerder gepubliceerde studies.
We vonden dat, hoewel kortere intervallen tot AEDafbouw het risico op recidieven iets verhoogden, de
timing van onttrekking niet van invloed was op de kans
op het herwinnen van aanvalsvrijheid na een recidief, of
op de kans op uiteindelijke aanvalsvrijheid en genezing.
Dit impliceert dat door vroege AED-afbouw het sneller
duidelijk wordt of de operatie al dan niet geheel succesvol
Verantwoorde epilepsiezorg
Verantwoorde epilepsiezorg
was en of kinderen afhankelijk van AED blijven, zonder
dat de kans op aanvals- of medicatievrijheid op de lange
termijn nadelig wordt beïnvloed. De belangrijkste voorspellers voor een ongunstige uitkomst met betrekking
tot recidieven of aanvals- en medicatievrijheid op de lange
termijn, waren incomplete resectie van de laesie, multifocale MRI-afwijkingen, een epileptisch EEG na de
operatie, en het gebruik van een groot aantal AED ten
tijde van operatie.
Conclusie
Onnodig lang doorgaan met AED na epilepsiechirurgie
kan bij veel kinderen worden voorkomen indien vroeg
wordt begonnen met medicatieafbouw. Kinderen die
medicatie nodig hebben, worden in een vroegere fase
geïdentificeerd, met gelijke kansen op hernieuwde aanvalsvrijheid na herstart van medicatie. Het mogelijk iets
verhoogde risico op recidieven weegt naar onze mening
niet op tegen de bekende cognitieve bijwerkingen van
AED. Aangezien vroege medicatieafbouw gunstige cognitieve gevolgen kan hebben, zullen wij binnenkort binnen
dit consortium een gerandomiseerde trial opzetten om
de mogelijke voordelen van vroege medicatieafbouw te
onderzoeken en de veiligheid van snelle afbouw prospectief te bevestigen. De resultaten van de TTS-studie kunnen
niet zonder meer worden geëxtrapoleerd naar volwassenen,
voor wie de sociale en professionele gevolgen van een aanvalsrecidief veel groter kunnen zijn dan voor kinderen.
Referenties
Boshuisen K, Arzimanoglou A, Cross JH et al. (2012)
Timing of antiepileptic drug withdrawal and long-term
seizure outcome after paediatric epilepsy surgery
(TimeToStop): a retrospective observational study. Lancet
Neurol; 11: 784–91.
Cole AJ, Wiebe S (2008) Debate: Should antiepileptic drugs
be stopped after successful epilepsy surgery? Epilepsia 49
Suppl 9:29-34.
Hemb M, Velasco TR, Parnes MS et al. (2010) Improved outcomes in pediatric epilepsy surgery: the UCLA experience,
1986-2008. Neurology 74: 1768-75.
Lachhwani DK et al., Loddenkemper T, Holland KD et al.
(2008) Discontinuation of medications after successful
epilepsy surgery in children. PediatrNeurol 38: 340-4.
Lee SY, Lee JY, Kim DW (2008) Factors related to successful
antiepileptic drug withdrawal after anterior temporal
lobectomy for medial temporal lobe epilepsy. Seizure 17:
11-8.
Lossius MI, Hessen E, Mowinckel P et al. (2008)
Consequences of antiepileptic drug withdrawal: a randomized, double-blind study (Akershus Study). Epilepsia
49(3): 455-63.
SWO Midwintermeeting 2013
Sectie Wetenschappelijk Onderzoek (SWO) of the Dutch League against Epilepsy is a multidisciplinary platform
of scientists and aims to promote epilepsy research in The Netherlands. SWO organizes various scientific meetings, including the annual ‘Midwinter Meeting’. The theme of this year’s meeting is ‘Temporal Lobe Epilesy
with Hippocampal Sclerosis’ and the meeting will be held on the 1st of February 2013 in the Academic
Medical Center, Meibergdreef 9, Amsterdam. Location: room, G4-123. The scientific program includes the
international guest speaker prof. I. Blümcke from the University Hospital Erlangen (Germany), as well as
lectures of other experts in the field of epilepsy.
All SWO members (especially young scientists/PhD students) are strongly encouraged to submit an abstract for
a datablitz, which can be presented during the datablitz session. This year there will be a prize for the best junior
presenter (<35 years old). For detailed instructions, contact E.A. van Vliet or visit www.epilepsieliga.nl.
Registration (free) and abstract submission by email: [email protected]
Submission and registration deadline 14th of January 2013.
We are looking forward to seeing you in Amsterdam!
Verantwoorde epilepsiezorg
Periodiek voor professionals 10 | nr 4 | 2012 21
Proefschriftbesprekingen
Door: Rick Dijkhuizen ([email protected]), neurobiologie, Universitair Medisch Centrum Utrecht.
Globale hersenveranderingen
bij focale epilepsie
Op 18 september 2012 promoveerde Wim Otte op het proefschrift ‘White Matter Integrity and Cerebral Network
Topology in Focal Epilepsy’1 aan de Universiteit Utrecht. Steeds meer MRI-studies laten zien dat focale epilepsie
globale afwijkingen te zien geeft in grijze en witte stof op afstand van de epileptogene zone. De oorzaak hiervan
en hoe deze afwijkingen zich verder ontwikkelen is nog niet duidelijk.
De wetenschappelijke studies van Wim Otte en zijn
collega’s, gesubsidieerd door het Nationaal Epilepsie
Fonds en het High Potential programma van de
Universiteit Utrecht, richtten zich op het verkrijgen
van verbeterd inzicht in de verspreiding van hersenafwijkingen bij focale epilepsie. Daarvoor is gebruik
gemaakt van geavanceerde magnetische resonantie
imaging (MRI)-methoden en immunohistochemie,
waarmee functionele en structurele hersenveranderingen in detail in kaart zijn gebracht in experimentele
epilepsiemodellen bij ratten. Daarnaast bevat het
proefschrift een meta-analyse van dertien internationale klinische studies waarin diffusie tensor imaging
(DTI) - een structurele MRI-techniek - is toegepast in
patiënten met temporaalkwabepilepsie, en een retrospectieve analyse van EEG-data van kinderen met en
zonder latere focale epilepsie. Het lijkt er op dat al in
een vroeg stadium van focale epilepsie functionele
EEG-netwerken een andere topologie hebben.
Afwijkingen buiten de epileptogene zone
Met DTI - waarmee de structurele integriteit van
zenuwbundels in de witte stof van de hersenen kan
worden gemeten - werden afwijkingen gedetecteerd
tot ver buiten de epileptogene zone, verspreid over
beide hersenhelften. Otte’s dierexperimentele studies
tonen aan dat deze veranderingen optreden vóór de
eerste epileptische aanvallen, en verklaard kunnen
worden door minder myeline in de witte stof. Daarnaast vond Otte in diermodellen voor temporaalkwabepilepsie en neocorticale epilepsie, aan de hand
van semi-geautomatiseerde morfometrische analyses,
dat de hippocampus in beide hersenhelften al in een
vroeg stadium van epilepsie is aangedaan.
Veranderde connectiviteit
Naast aberraties in de bilaterale witte stof en hippocampi, toonde Otte met resting-state functionele MRImetingen aan dat de functionele connectiviteit binnen
en tussen de hersenhelften verandert na het induceren
van een epileptisch focus in de motor cortex van ratten.
Met complexe netwerkanalyses volgens de ‘graafmethode’, waarmee de functionele status van verbonden
hersengebieden gekarakteriseerd kan worden, hebben
Otte en zijn collega’s vastgesteld dat de configuratie van
globale hersennetwerken wijzigt in het verloop van verschillende fases van epilepsie.
Functionele compensatiemechanismen
Het onderzoek van Wim Otte toont aan dat focale
epilepsie is geassocieerd met globale veranderingen
van zenuwbanen en hersenstructuren buiten de
epileptogene zone, wat zich al in een vroeg stadium
kan manifesteren. Daarnaast demonstreert Otte’s werk
dat dit gepaard gaat met aanpassingen in de topologie
van hersennetwerken, wat onderdeel kan zijn van – nog
onbekende – functionele compensatiemechanismen.
Detectie en karakterisering van deze veranderingen,
wat mogelijk is met MRI, bevorderen de inzichten in
de pathologie van focale epilepsie, en kunnen in de
toekomst een belangrijke bijdrage leveren aan verbeterde diagnostiek bij epilepsiepatiënten.
1 De promotores van dit onderzoek waren prof. dr. K.P.J. Braun, prof. dr. ir. M. A. Viergever en prof. dr. O. van Nieuwenhuizen.
Co-promotor: dr. R. M. Dijkhuizen. Het onderzoek was een samenwerkingsproject tussen de afdeling Kinderneurologie van het Rudolf Magnus
Instituut voor Neurowetenschappen en de Biomedische MR Imaging & Spectroscopie groep van het Instituut voor Beeldwetenschappen.
22 Periodiek voor professionals 10 | nr 4 | 2012
Proefschriftbesprekingen
Agenda
11 januari 2013
17 - 21 april 2103
Resting state of the epileptic brain explored with EEG
plus MRI
Locatie: Kempenhaeghe, Heeze
Informatie: www.kempenhaeghe.nl
A Comprehensive Course on Epilepsy – Medical and Social
Aspects
Locatie: Tashkent, Uzbekistan
Informatie: Prof. Alla Guekht (e-mail [email protected])
18 januari 2013
18 - 24 mei 2013
Trends in Epilepsie en Slaap
Locatie: Heemstaete, Zwolle
Informatie: www.sein.nl/diagnose-en-behandeling/
6th International Epilepsy Colloquium Epilepsy Across
the Lifespan
Locatie: Cleveland, Ohio, Verenigde Staten
Informatie: www.ilae.org/
22 - 26 januari 2013
European Advanced Epilepsy Surgery Course
Locatie: Brno, Tsjechië
Informatie: Prof. Cigdem Ozkara ([email protected]
com) of prof. Kristina Malmgren ([email protected]
neuro.gu.se)
23 - 27 juni 2013
30th International Epilepsy Congress
Locatie: Montreal, Canada
Informatie: www.epilepsycongress.org/
14 - 25 juli 2013
1 februari 2013
SWO Midwintermeeting
Locatie: Academisch Medisch Centrum Amsterdam
Informatie: www.epilepsieliga.nl
11th San Servolo Course on Brain Exploration and Epilepsy
Surgery
Locatie: Venetië, Italie
Informatie: www.epilearn.eu of
[email protected]
8 - 10 februari, 2013
14th Joint Annual Conference of Indian Epilepsy
Association and Indian Epilepsy Society
Locatie: Hyderabad, India
Informatie: www.econ2013.org/
7th Baltic Sea Summer School for Epilepsy (BSSSE7)
Locatie: Estland
Informatie: www.epilelpsiestiftung-wolf.de/
21 - 22 maart 2013
4 - 6 september 2013
International Clinical Symposium
‘[email protected]’
Locatie: Kempenhaeghe, Heeze
Informatie: www.kempenhaeghe.nl/update/
13th European Conference on Epilepsy & Society (ECES)
Locatie: Ljubljana, Slovenie
Informatie: www.epilepsyandsociety.org/
18 - 23 augustus 2013
16 - 20 september 2013
4 - 6 april 2013
4th London-Innsbruck Colloquium on Status Epilepticus
and Acute Seizures
Locatie: Salzburg, Oostenrijk
Informatie: www.statusepilepticus2013.eu
1st International Neuropathology Summer School for
Epilepsy Surgery (INES)
Locatie: Erlangen, Duitsland
Informatie: Prof. Ingmar Blümcke ([email protected])
De productie van dit blad is mede mogelijk gemaakt door financiële ondersteuning van:

Vergelijkbare documenten

september 2006 - Nederlandse Liga tegen Epilepsie

september 2006 - Nederlandse Liga tegen Epilepsie en informeren over wetenschappelijk onderzoek naar epilepsie. De Liga slaat daarbij een brug tussen wetenschap en praktijk. Speciaal voor dit doel is de Sectie Wetenschappelijk Onderzoek (SWO) opge...

Nadere informatie

en nu? - Epilepsie Vereniging Nederland

en nu? - Epilepsie Vereniging Nederland weigering tot toelating wel degelijk ongeoorloofd onderscheid in de zin van de WGBH CZ. Zulks was bijvoorbeeld aan de orde in een geschil tussen een mbo-instelling en een leerling met epilepsie, wa...

Nadere informatie

Jolie Ennik onderzoek epilepsie, slaapverlamming en koortsstuipen

Jolie Ennik onderzoek epilepsie, slaapverlamming en koortsstuipen Van de redactie ‘Epilepsie’ is bedoeld ter informatie van professionals over relevante onderwerpen uit het epilepsieonderzoek. Maken we dit ook waar? Heeft ‘Epilepsie’ een eigen plaats veroverd tus...

Nadere informatie

patiëntenversie - Epilepsie - Nederlandse Vereniging voor Neurologie

patiëntenversie - Epilepsie - Nederlandse Vereniging voor Neurologie Epilepsie Fonds en Epilepsie Vereniging Nederland) een verhaal over Jayden, een peuter van drie jaar die aanvallen krijgt en medicijnen moet slikken. Zijn ouders melden hem aan bij een kinderdagver...

Nadere informatie

Richtlijnen voor diagnostiek en behandeling 2013 Epilepsie Datum

Richtlijnen voor diagnostiek en behandeling 2013 Epilepsie Datum Zoals hier geschetst lijkt de beslissing een kind met een speciale zorgbehoefte al dan niet toe te laten een besluit dat overwegend binnen de beoordelingsvrijheid van het schoolbestuur valt. Dit is...

Nadere informatie