Erfelijke factoren bij aandachtstekort

Commentaren

Transcriptie

Erfelijke factoren bij aandachtstekort
capita selecta
Erfelijke factoren bij aandachtstekort-hyperactiviteitstoornis
E.A.Fliers, B.Franke en J.K.Buitelaar
Zie ook de artikelen op bl. 1723 en 1742.
– Aandachtstekort-hyperactiviteitstoornis (ADHD) is een ontwikkelingsstoornis die wordt gekenmerkt
door concentratieproblemen, druk gedrag en impulsiviteit.
– Het biologisch substraat is waarschijnlijk een stoornis in de dopamine- en/of de noradrenalineneurotransmissie.
– Ongeveer 80% van de variantie van het fenotype kan worden toegeschreven aan erfelijke factoren.
Er zijn verschillende chromosomale gebieden geïdentificeerd waarin ADHD-genen aanwezig zijn. Deze
gebieden overlappen deels loci die gevonden zijn in studies naar dyslexie en autisme. Er lijkt een
invloed te zijn van meerdere genetische polymorfismen met ieder een klein effect. Daarnaast zijn er
gen-omgevingsinteracties.
– Het fenotype is heterogeen. Het vinden van endofenotypen (dit zijn meetbare, aan de aandoening
gerelateerde, genetisch bepaalde kenmerken) kan helpen om bij genetisch onderzoek de kans op succes
te vergroten.
– Er zijn afwijkingen aangetoond in de bouw van de hersenen van kinderen met ADHD, met name in de
frontale-striatale en de temporale gebieden en het cerebellum. Ook bij niet-aangedane broertjes en
zusjes van kinderen met ADHD zijn afwijkingen aangetoond in de grote hersenen, maar niet in de kleine;
ook zijn bij hen afwijkingen aangetoond bij neuropsychologisch onderzoek. Deze afwijkingen zouden
endofenotypen van ADHD kunnen zijn.
Ned Tijdschr Geneeskd 2005;149:1726-9
Aandachtstekort-hyperactiviteitstoornis (ADHD) is een chronische aandoening die wordt gekenmerkt door druk gedrag, impulsiviteit en concentratiestoornissen.1 Het biologisch substraat van ADHD is voorzover bekend een stoornis
in de dopamine- en/of de noradrenalineneurotransmissie.2
De prevalentie is hoog: in Nederland komt ADHD bij 3-5%
van de kinderen op de basisschoolleef tijd voor. In 30-60%
van de gevallen is de aandoening ook op volwassen leeftijd
nog aanwezig. ADHD staat de laatste jaren sterk in de belangstelling. In dit tijdschrift werd in 2000 een overzichtsartikel gepubliceerd.3 De nadruk daarin lag vooral op
achtergronden, diagnostiek en behandeling. In dit artikel
bespreken wij recente ontwikkelingen betreffende het genetisch onderzoek naar ADHD.
endofenotypen
ADHD is een klinisch heterogene aandoening. Er worden
3 subtypen van ADHD onderscheiden: vooral inattentief,
vooral hyperactief/impulsief, of een gecombineerd type.
Klinische heterogeniteit is verder toe te schrijven aan de
Universitair Medisch Centrum St Radboud, afd. Psychiatrie, Nijmegen.
Mw.E.A.Fliers, kinderarts-onderzoeker (tevens: GGZ Groep Europoort,
RIAGG Rijnmond-Zuid Jeugd, Twentestraat 52, 3083 BD Rotterdam);
mw.dr.B.Franke, moleculair-bioloog (tevens: afd. Antropogenetica);
hr.prof.dr.J.K.Buitelaar, psychiater (tevens: Academisch Centrum voor
Kinder- en Jeugdpsychiatrie Oost-Nederland).
Correspondentieadres: mw.E.A.Fliers.
1726
hoge mate van comorbiditeit, zoals oppositioneel opstandige gedragsstoornis, andere gedragsstoornissen, angst,
depressie, leerstoornissen, motorische problemen en aan
autisme verwante stoornissen.
De problemen met de definitie van het fenotype hebben
de belangstelling aangewakkerd voor zogenaamde endofenotypen. Endofenotypen zijn objectieve, meetbare kenmerken die erfelijk bepaald zijn en een deel van de genetische lading delen met het ziektebeeld. Daardoor hangen ze
indirect met de aandoening samen en gaan ze gepaard met
een vergrote kans op het ziektebeeld. Ze worden ook intermediaire fenotypen genoemd.
Het vinden van endofenotypen zou kunnen helpen om
meer homogene subtypen van de aandoening te vinden met
een sterkere genetische lading. Een endofenotype kan neuropsychologisch van aard zijn, maar ook endocrien of neuroanatomisch. Men kan endofenotypen opsporen door te
zoeken naar subklinische trekken bij niet-aangedane familieleden.4
Een voorbeeld van een neuropsychologisch endofenotype van ADHD is het patroon dat wordt gezien bij inhibitietaken (taken waarbij een beroep wordt gedaan op het vermogen om de reactie op een prikkel te remmen). Niet alleen
kinderen met ADHD, maar ook de broertjes en de zusjes van
kinderen met ADHD vertonen hierbij neuropsychologische
afwijkingen ten opzichte van controlepersonen uit de algemene bevolking. Omdat broertjes en zusjes gemiddeld 50%
van hun erfelijk materiaal delen, wijst dit dus op de moge-
Ned Tijdschr Geneeskd 2005 30 juli;149(31)
lijkheid dat inhibitiestoornissen een cognitief endofenotype
zijn.5
Een ander voorbeeld betreft neuroanatomische afwijkingen bij patiënten met ADHD. Recent zijn afwijkingen
in de bouw van de hersenen aangetoond, met name in de
cortex, de frontale-striatale en de temporale gebieden en
in het cerebellum.6 Bij MRI-onderzoek van de hersenen bij
een groep Nederlandse jongens met ADHD werden afwijkingen gevonden in de cortex en de kleine hersenen. Interessant is dat ook hier bij de niet-aangedane broertjes en
zusjes van deze kinderen afwijkingen in de grote hersenen
werden gevonden. De afwijkingen op cerebellair niveau
waren echter alleen bij de aangedane kinderen aanwezig
en niet bij de broertjes en zusjes zonder ADHD.7 Dit wijst
erop dat cerebrale volumeverschillen mogelijk een endofenotype van ADHD zijn. De afwijkingen op cerebellair
niveau lijken dan vooral gerelateerd aan het hebben van de
ziekte.
tabel 1. Resultaten van koppelingsstudies bij aandachtstekort-hyperactiviteitstoornis (ADHD)
land
1e auteur; jaar
van publicatie
maximale
LOD-scores*
chromosoom†
VS
Ogdie; 200315
Nederland
Bakker; 200314
Columbia
Arcos-Burgos;
200416
3,7
3,6
3,3
2,6
3,5
3,0
2,1
2,8
2,5
2,4
16p13
17p11
6q12
5p13
15q15
7p13
9q33
17p11
11q22
5q33
*LOD
= logaritme van de ‘odds’ op ‘linkage’ (koppeling); een score
hoger dan 2,5 wordt beschouwd als suggestief, een score hoger dan 3,6
als bewijzend voor koppeling.
†De plaats waar genen liggen die (mogelijk) te maken hebben met het
fenotype ADHD.
erfelijkheid
Voor de beschrijving van de aard van familie-, tweeling- en
adoptieonderzoek en ook voor het hieronder te bespreken
koppelings- en associatieonderzoek verwijzen wij naar eerder in dit tijdschrift gepubliceerd onderzoek.8
Voor eerstegraadsverwanten van mensen met ADHD
geldt dat het risico op ADHD 3-5 maal zo hoog ligt als het
bevolkingsrisico.9
In verschillende grootschalige tweelingstudies over de
gehele wereld is aangetoond dat er een grotere concordantie voor ADHD bestaat bij eeneiige dan bij twee-eiige tweelingen (een tweelingpaar heet concordant als beiden zijn
aangedaan). De concordantie voor eeneiige tweelingen is
60-70%. Voor twee-eiige tweelingen is dat 15%, even hoog
als voor gewone broertjes of zusjes. Het percentage van de
variantie van het fenotype dat mag worden toegeschreven
aan erfelijke factoren, is volgens berekeningen ongeveer
80.10
Voor ADHD is een aantal adoptiestudies uitgevoerd.
Hoewel hierbij in methodologisch opzicht wel een aantal
kanttekeningen is te plaatsen, blijkt wederom dat er een
belangrijke rol is weggelegd voor de genetische constitutie
van een kind bij het ontstaan van ADHD.11 12
moleculair-genetische basis
Het lijkt onwaarschijnlijk dat ADHD een monogene aandoening is. Een polygene, additieve basis, waarbij meerdere
genen een rol spelen met ieder een klein effect, lijkt op dit
moment het meest voor de hand liggend.13
Bij kinderen met ADHD is een aantal koppelingsstudies
verricht, waarbij enkele verdachte regio’s aan het licht zijn
gekomen.14-16 Geen van de regio’s is in meer dan één van de
koppelingsstudies gevonden, behalve het gebied op 17p11
(tabel 1). Een interessante bevinding is dat sommige gevonden regio’s gebieden die zijn opgespoord in koppelingsstudies naar autisme (chromosoom 16) en dyslexie (chromosoom 15) overlappen.17 18 Dit suggereert dat er genetisch
gezien een relatie bestaat tussen ADHD en autisme, en ook
tussen ADHD en dyslexie. In klinische zin was deze relatie
al veel langer bekend.
Het is bekend dat dopamineheropnameremmers (methylfenidaat) effectief zijn bij de behandeling van patiënten
met ADHD. Daarom zijn genen die te maken hebben met
dopamine onderzocht op het verband met ADHD. Metaanalysen van gepubliceerde artikelen suggereren een relatie
tussen ADHD en een variant (polymorfisme) van het dopaminetransportergen (DAT1, ook wel SLC6A3 genoemd) en
tabel 2. Resultaten van associatiestudies bij aandachtstekort-hyperactiviteitstoornis (ADHD): bij polymorfismen in de genoemde genen is
de kans op het ontstaan van ADHD licht verhoogd22
gen
type studie
aantal studies
gepoolde oddsratio’s
(95%-BI)
DRD4
familieonderzoek
patiënt-controleonderzoek
familieonderzoek
familieonderzoek
familieonderzoek
familieonderzoek
patiënt-controleonderzoek
familieonderzoek
17
1,16 (1,03-1,31)
13
14
14
3
5
1,45 (1,27-1,65)
1,24 (1,12-1,38)
1,13 (1,03-1,24)
1,33 (1,11-1,59)
1,19 (1,03-1,38)
3
2
1,31 (1,09-1,59)
1,44 (1,14-1,83)
DRD5
SLC6A3
DBH
SNAP25
SCL6A4
HTR1B
Ned Tijdschr Geneeskd 2005 30 juli;149(31)
1727
het dopamine-D4-receptorgen (DRD4).19 20 Voor het DRD5gen is recent een ‘joint analysis’ gedaan, waarbij een samenhang tussen een bepaalde DRD5-receptorvorm en ADHD is
aangetoond.21
Behalve voor het dopaminesysteem is er belangstelling
voor genen die te maken hebben met twee andere belangrijke neurotransmitters, namelijk serotonine en noradrenaline. Een overzicht van de best onderzochte genen staat in
tabel 2. De resultaten van de verschillende associatiestudies
zijn niet altijd consistent. Oorzaken hiervoor kunnen in de
grootte van de studie liggen, in de definitie van het fenotype,
maar ook in het heterogene karakter van de genetische component van ADHD. Over het algemeen kan men stellen dat
de kans op het ontstaan van ADHD slechts licht verhoogd
is wanneer iemand een bepaald polymorfisme heeft dat
samenhangt met deze aandoening.
Literatuur
1
2
3
4
5
6
7
gen-omgevingsinteractie
Van bepaalde omgevingsfactoren is bekend dat ze het risico
op ADHD vergroten, onder andere van obstetrische complicaties, pre- en dysmaturiteit en roken tijdens de zwangerschap. Roken tijdens de zwangerschap is extra risicovol
wanneer het kind homozygoot is voor een polymorfisme
in het dopaminetransportergen.23 Dit is een voorbeeld van
interactie tussen gen en omgeving.
8
9
10
11
besluit
De ontwikkeling van het gedragspatroon dat ADHD heet
wordt voor een belangrijk deel erfelijk bepaald. Duidelijkheid over onderliggende genetische afwijkingen zou kunnen leiden tot een betere klinische diagnostiek en zou op
termijn ook farmacotherapeutische consequenties kunnen
hebben (‘farmacogenetica’).
Recent is een grote internationale studie gestart naar de
erfelijke factoren van ADHD, het ‘International multicenter
ADHD genes’(IMAGE)-project, waarin Nederland ook participeert. Wij hopen binnen een aantal jaren te weten welke
genen of combinatie van genen leiden tot een predispositie
voor ADHD. Ook hopen wij meer inzicht te krijgen in het
mechanisme van gen-omgevingsinteracties. Waarschijnlijk
is er bij ADHD een genetische kwetsbaarheid, waarbij omgevingsfactoren een meer of minder sterke rol spelen in het
tot expressie komen van de aandoening.
12
13
14
15
16
17
18
Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.
Aanvaard op 14 april 2005
19
20
1728
American Psychiatric Association (APA). Diagnostic and statistical
manual of mental disorders (DSM-IV R). 4th revised ed. Washington,
DC: APA; 2000.
Faraone SV, Biederman J. Neurobiology of attention-deficit hyperactivity disorder. Biol Psychiatry 1998;44:951-8.
Buitelaar JK, Kooij JJS. Aandachtstekort-hyperactiviteitstoornis
(ADHD); achtergronden, diagnostiek en behandeling. Ned Tijdschr
Geneeskd 2000;144:1716-23.
Gottesman II, Gould TD. The endophenotype concept in psychiatry:
etymology and strategic intentions. Am J Psychiatry 2003;160:
636-45.
Slaats-Willemse D, Swaab-Barneveld H, Sonneville L de, Meulen EM
van der, Buitelaar J. Deficient response inhibition as a cognitive endophenotype of ADHD. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2003;42:
1242-8.
Castellanos FX, Sharp WS, Gottesman RF, Greenstein DK, Giedd JN,
Rapoport JL. Anatomic brain abnormalities in monozygotic twins
discordant for attention deficit hyperactivity disorder. Am J Psychiatry
2003;160:1693-6.
Durston S, Hulshoff Pol HE, Schnack HG, Buitelaar JK, Steenhuis MP,
Minderaa RB, et al. Magnetic resonance imaging of boys with attention-deficit/hyperactivity disorder and their unaffected siblings. J Am
Acad Child Adolesc Psychiatry 2004;43:332-40.
Denys DAJP, Cath DC. De erfelijkheid van obsessieve-compulsieve
stoornissen. Ned Tijdschr Geneeskd 2003;147:2166-9.
Faraone SV. Genetics of childhood disorders: XX. ADHD. Part 4. Is
ADHD genetically heterogeneous? J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2000;39:1455-7.
Rietveld MJ, Hudziak JJ, Bartels M, Beijsterveldt CE van, Boomsma
DI. Heritability of attention problems in children: longitudinal results
from a study of twins, age 3 to 12. J Child Psychol Psychiatry 2004;45:
577-88.
Sprich S, Biederman J, Crawford MH, Mundy E, Faraone SV. Adoptive
and biological families of children and adolescents with ADHD. J Am
Acad Child Adolesc Psychiatry 2000;39:1432-7.
Joseph J. Adoption study of ADHD. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry
2002;41:1389-90.
Acosta MT, Arcos-Burgos M, Muenke M. Attention deficit/hyperactivity disorder (ADHD): complex phenotype, simple genotype?
Genet Med 2004;6:1-15.
Bakker SC, Meulen EM van der, Buitelaar JK, Sandkuijl LA, Pauls DL,
Monsuur AJ, et al. A whole-genome scan in 164 Dutch sib pairs with
attention-deficit/hyperactivity disorder: suggestive evidence for
linkage on chromosomes 7p and 15q. Am J Hum Genet 2003;72:
1251-60.
Ogdie MN, Macphie IL, Minassian SL, Yang M, Fisher SE, Francks C,
et al. A genomewide scan for attention-deficit/hyperactivity disorder
in an extended sample: suggestive linkage on 17p11. Am J Hum Genet
2003;72:1268-79.
Arcos-Burgos M, Castellanos FX, Pineda D, Lopera F, Palacio JD,
Palacio LG, et al. Attention-deficit/hyperactivity disorder in a population isolate: linkage to loci at 4q13.2, 5q33.3, 11q22, and 17p11.
Am J Hum Genet 2004;75:998-1014.
Smalley SL, Kustanovich V, Minassian SL, Stone JL, Ogdie MN,
McGough JJ, et al. Genetic linkage of attention-deficit/hyperactivity
disorder on chromosome 16p13, in a region implicated in autism.
Am J Hum Genet 2002;71:959-63.
Loo SK, Fisher SE, Francks C, Ogdie MN, MacPhie IL, Yang M, et al.
Genome-wide scan of reading ability in affected sibling pairs with
attention-deficit/hyperactivity disorder: unique and shared genetic
effects. Mol Psychiatry 2004;9:485-93.
Faraone SV, Doyle AE, Mick E, Biederman J. Meta-analysis of the
association between the 7-repeat allele of the dopamine D(4) receptor
gene and attention deficit hyperactivity disorder. Am J Psychiatry
2001;158:1052-7.
Maher BS, Marazita ML, Ferrell RE, Vanyukov MM. Dopamine system
genes and attention deficit hyperactivity disorder: a meta-analysis.
Psychiatr Genet 2002;12:207-15.
Ned Tijdschr Geneeskd 2005 30 juli;149(31)
21 Lowe N, Kirley A, Hawi Z, Sham P, Wickham H, Kratochvil CJ, et al.
Joint analysis of the DRD5 marker concludes association with attention-deficit/hyperactivity disorder confined to the predominantly inattentive and combined subtypes. Am J Hum Genet 2004;74:348-56.
22 Faraone SV, Perlis RH, Doyle AE, Smoller JW, Goralnick J, Holmgren
MA, et al. Molecular genetics of attention deficit hyperactivity
disorder. Biol Psychiatry 2005;57:1313-23.
23 Kahn RS, Khoury J, Nichols WC, Lanphear BP. Role of dopamine
transporter genotype and maternal prenatal smoking in childhood
hyperactive-impulsive, inattentive, and oppositional behaviors. J
Pediatr 2003;143:104-10.
Abstract
Hereditary factors in attention deficit hyperactivity disorder
– Attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) is a neurodevelopmental disorder characterized by concentration problems, hyperactivity and impulsivity.
–
Disturbances in dopamine and/or noradrenalin neurotransmission
are probably the underlying pathophysiological mechanisms of
ADHD.
– Around 80% of variants of the phenotype can be ascribed to hereditary factors. There are various chromosomal loci containing ADHD
genes. They partially overlap the loci found in linkage studies on
dyslexia and autism. It seems likely that a number of genetic variants,
each with a small effect size, in combination with gene-environment
interactions predispose to ADHD.
– There is a high degree of phenotypical heterogeneity among people
with ADHD. Finding endophenotypes may improve the power of
genetic studies. Endophenotypes are specific expressions of the
underlying pathophysiology, intermediate between gene and phenotype.
– Neuro-imaging studies in children with ADHD have indicated abnormalities in frontostriatal, temporal and cerebellar volume. Unaffected brothers and sisters show the same cerebral abnormalities,
but not the cerebellar abnormalities. These brain abnormalities
together with specific neuropsychological features could be ADHD
endophenotypes.
Ned Tijdschr Geneeskd 2005;149:1726-9
Ned Tijdschr Geneeskd 2005 30 juli;149(31)
1729