protocol

Commentaren

Transcriptie

protocol
F Maingay- de Groof
versie 3 dd 1-07-2016
Perinatale infecties, aangepast protocol AMC/VU
voor MCA
Voor koorts zonder focus < 1 maand van thuis: zie tabel 3 voor
antibiotica keuze/behandeling en protocol koorts zonder focus
0-1 maand MCA voor flowdiagram diagnostiek
 Bacteriële infecties
Inleiding
Bacteriële infecties bij de pasgeborene zijn afkomstig van de moeder (perinataal) of van de
omgeving (nosocomiaal). De incidentie van neonatale sepsis varieert in de literatuur van 14,6 per 1000 voldragen kinderen (Sgro et al 2011). Bij vroeggeborenen is de kans vele
malen hoger (tot 10x) en neemt de kans op het krijgen van een bacteriële infectie toe met
afname van de amenorroeduur bij geboorte. Er wordt onderscheid gemaakt tussen early
onset/perinatale en late onset/nosocomiale infecties, waarbij in de literatuur meestal 72 uur
de grens vormt, maar ook een termijn van 7 dagen genoemd wordt. We hebben afgesproken
om een termijn van 72 uur als grens te hanteren zowel voor diagnostiek als behandeling.
De meest bekende verwekkers van infecties zijn: Escherichia coli, Streptococcus groep B
(GBS), Listeria monocytogenes (kan transplacentair het kind infecteren!), Staphylococcus
aureus, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella, Enterobacter, Serratia en meer recent de
Staphylococcus epidermidis (ook wel coagulase negatieve staphylococ genoemd). Bij
termen is perinataal GBS de belangrijkste pathogeen, bij prematuren is dat E.coli (Stoll et al
2011). Nosocomiale infecties komen significant vaker voor bij VLBW- en premature neonaten
dan bij terme neonaten, waarbij de belangrijkste verwekkers de coagulase-negative
staphylococci (t.g.v. aanwezig zijn van een centrale lijn), S. Aureus. Enterobacteriaceae
(waaronder E. coli, Klebsiella pneumoniae, Serratia), en Acinetobacter baumannii zijn.
Verbeterde laboratoriumtechnieken hebben ook herkenning van infecties met Chlamydia
trachomatis, Ureaplasma spp. en Mycoplasma hominis mogelijk gemaakt. Ureaplasma spp.
kunnen vroeggeborenen koloniseren; een infectie ermee in utero zou ook een oorzaak van
chorioamnionitis/prematuriteit en intraventriculaire bloedingen kunnen zijn. In de literatuur
bestaat geen consensus over een eventuele associatie met BPD. Klinisch geven M. hominis
F Maingay- de Groof
versie 3 dd 1-07-2016
en de ureaplasma spp. met name het beeld van pneumonie en in mindere mate meningitis
(Waites et al 2005).
Definities
Om een diagnose zo uniform mogelijk te kunnen stellen is het belangrijk om dezelfde
definities te hanteren m.b.t. bijvoorbeeld sepsis, meningitis, pneumonie en urineweginfectie.
Om die reden hieronder een beknopt overzicht.
Sepsis: patiënt met klinische symptomen en laboratorium parameters (zoals bijv. een
verhoogd crp, leucopenie/leucocytose, trombopenie etc.) passend bij infectie, met positieve
bloedkweek (=gouden standaard).
Klinische sepsis/ waarschijnlijke sepsis: Patiënt met klinische symptomen en laboratorium
parameters passend bij infectie maar met negatieve bloedkweek.
Voor de pediatrische- en volwassen populatie bestaat een classificatie schema voor sepsis
met vier categorieën; SIRS, septische shock, ernstige sepsis en sepsis.
(Levy et al.
international sepsis definition conference. Intensive care medicine 2003). In de neonatologie
ontbreekt een dergelijke classificatie waardoor in studies zeer verschillend wordt omgegaan
met de definitie, wat vergelijking van onderzoeksresultaten bemoeilijkt.
Bacteriële meningitis: positieve liquorkweek (gouden standaard)
Klinische/ waarschijnlijke bacteriële meningitis: patiënt met klinische symptomen van
meningitis of infectie, met 1) negatieve liquorkweek maar verhoogd aantal cellen
diagnostiek) en/ of
(zie
2) positieve gram (veel leucocyten/ bacteriën). Bij een traumatische
punctie kan eigenlijk geen betrouwbare uitspraak gedaan/diagnose gesteld worden.
Pneumonie: de diagnose pneumonie is bij neonaten en met name bij prematuren erg
moeilijk te stellen (Baltimore etc al 2003, Cordero et al 2002). Organismen die gekweekt
worden uit een endotracheale sputum kweek representeren vaker kolonisatie dan
pneumonie (el Biary et al. 1993, Jourdain et al 1995) In de praktijk wordt de diagnose
gesteld bij een combinatie van klinische symptomen (o.a. veel secreet, toegenomen fiO2
behoefte, afwijkingen bij auscultatie) en afwijkingen op de X thorax. Vaak wordt de uitslag
van een bekende sputumkweek toch meegenomen bij de diagnosestelling en het antibiotisch
beleid.
F Maingay- de Groof
versie 3 dd 1-07-2016
Urineweg infectie: positieve urinekweek verkregen d.m.v. blaaspunctie (gouden standaard,
reincultuur met kiemgetal ≥102 ) of blaas catheterisatie (reincultuur met kiemgetal ≥ 104 )
Klinische symptomen
Bij "early onset" infecties (besmetting in utero of durante partu) staan vaak de
ademhalingsproblemen op de voorgrond, zoals apneu's, cyanose, kreunen en intrekkingen.
De "late onset" infectie begint meestal met gedragsverandering van de baby. Het kind is
stiller en de kleur bleker. Apneu-aanvallen zijn bij prematuren vaak het eerste teken van
infectie. Er kan koorts zijn, maar vaak is er ondertemperatuur of een instabiliteit van de
temperatuur. Verder kan er sprake zijn van voedingsintolerantie, hyperglycemie en
glucosurie. Een bolle, gespannen buik (met afwezige peristaltiek) en met eventuele
vaattekening kan aanwezig zijn in het kader van een paralytische ileus bij sepsis, maar men
dient alert te blijven op het ontstaan van een NEC. Bij meningitis kan er sprake zijn van een
geprikkeld kind, convulsies en/of een volle fontanel. Echter, sepsis en meningitis kunnen
initieel vaak symptoomarm zijn.
 Diagnostiek
Bij een verdenking op infectie (zowel early als late onset) wordt aanvullend onderzoek
verricht.
Oppervlakte kweken
Alleen bij een pasgeborene met huidafwijkingen verdacht voor infectie (diagnostisch), dan
wel na overplaatsing vanaf een andere IC afdeling (om kolonisatie te weten) dienen
oppervlaktekweken afgenomen te worden. In alle andere gevallen is het niet zinvol. (zie CAT
dd 18-10-12 en 25-10-12, ref Butler, Evans).
Bloedkweek
In alle gevallen wordt een perifere bloedkweek afgenomen. Een bloedweek uit een centraal
veneuze dan wel arterielijn hoeft niet afgenomen te worden. Echter indien een perifere
bloedkweek niet lukt kan overwogen worden uit een grote centraal veneuze lijn dan wel een
arterielijn een bloedkweek af te nemen. De bloedkweek wordt in 1 pediatrische kweekfles
afgenomen. Er wordt minimaal 1cc afgenomen om de pakkans te vergroten, in uitzonderlijke
F Maingay- de Groof
versie 3 dd 1-07-2016
gevallen (neonaten < 600 g) wordt minimaal 0,5 cc afgenomen (ref Chirico). Het niet
afnemen van kweken maakt het bepalen van vervolgbeleid onduidelijk en kan leiden tot
onnodig (lang) gebruik van antibiotica. Ook indien een patiënt onder antibiotica verslechtert
en antibiotica wordt geswitcht dient tevoren een nieuwe sepsis work-up te worden verricht.
Bloedonderzoek
De verdenking op een infectie kan worden ondersteund door afwijkende infectieparameters.
Onder afwijkende infectieparameters verstaan we:
- verhoogd C-reactive protein (CRP)
- leukopenie (<5x10E9/l) of leukocytose (>20 x10E9/l) (in combinatie met neutropenie dan
wel verhoogd aantal neutrofielen, of verhoogde ratio immature cellen van de witte reeks
(jonge neutro’s/totaal aantal neutrofielen > 0,2)
- trombopenie
Normale infectieparameters sluiten een infectie daarentegen niet uit.
CRP is een acute fase eiwit. Synthese vindt pas plaats 6-8u na de stimulus, piekwaarde
wordt bereikt na 24 uur en half waarde tijd is 19 uur. Het CRP-gehalte direct op het moment
van de infectie heeft dus een zeer beperkte waarde (zeker indien deze normaal is), echter
het vervolgen van het CRP kan wel gebruikt worden voor de duur van de antibiotica,
aangezien het beloop van het CRP de aanwezigheid van een infectie kan ondersteunen. De
negatief voorspellende waarde van tweemaal een CRP < 10 mg/l (24 u tussen de 2
bepalingen) is 99%. (Chirico, McWilliam, Benitz). Daarnaast wordt CRP ook gebruikt voor de
beoordeling van het effect van de antibiotica. NB het CRP kan verhoogd zijn ten gevolge van
andere oorzaken dan infectie zoals lang gebroken vliezen, asfyxie, intraventriculaire
bloeding, pneumothorax, meconium aspiratie, recente operatie etc.
Er is onderzoek gedaan naar de betrouwbaarheid van andere parameters om een infectie te
bevestigen dan wel uit te sluiten (interleukines (met name Il-6 en Il-8) en procalcitonine
gezien de snellere stijging dan CRP). Tot op heden zijn deze parameters onvoldoende
onderzocht in grote groepen om op basis hiervan het antibiotica beleid te bepalen. Derhalve
hebben deze parameters nog geen toegevoegde waarde ten opzichte van CRP.(ref Lam,
Ng, Franz, Stocker, zie ook CAT dd 16-8-12 en CATs over procalcitonine in 2010).
Urine onderzoek
Bij alle verdenking infecties van neonaten > 72u oud of bij verdenking infectie bij neonaten <
72u oud met een aangeboren afwijking van de urinewegen dient urine onderzoek plaats te
vinden (Tamim). De meest betrouwbare manier hiervoor is met behulp van een blaaspunctie;
ook een catheter is betrouwbaar. Een plaszak is onbetrouwbaar en dient derhalve als
F Maingay- de Groof
versie 3 dd 1-07-2016
diagnosticum niet te worden gebruikt. Aangezien er aanwijzingen zijn dat een catheterisatie
minder pijnlijk is en een hoger slagingspercentage heeft in vergelijking met een blaaspunctie
dient in de afwezigheid van anatomische afwijkingen (verdenking urethrakleppen,
hypospadie met afwijkende inmonding urethra opening) primair gekozen te worden voor
catheterisatie (zie CAT dd 23-8-12, ref El-Naggar, Tosif, Kozer). Indien voor een
blaaspunctie wordt gekozen, dient eerst een echo te worden verricht of de blaas wel gevuld
is met urine.
Liquoronderzoek
De incidentie van meningitis is het hoogst in de eerste levensmaand en hoger in premature
dan in a terme neonaten (Overall). Aangezien een meningitis grote gevolgen kan hebben
voor de neurocognitieve ontwikkeling en de symptomatologie op deze leeftijd onbetrouwbaar
is dient hier altijd onderzoek naar verricht te worden ten tijde van verdenking op een sepsis.
Bij een neonaat < 72 u oud met het klinisch beeld van een sepsis (dwz respiratoire en/of
circulatoire insufficiëntie waar geen andere duidelijke verklaring voor is, zoals bv RDS) en bij
alle neonaten > 72 u oud dient een liquor punctie te worden verricht. Ook indien een neonaat
< 72u oud met verdenking infectie een positieve bloedkweek krijgt met een bacterie die ook
een meningitis kan veroorzaken (denk aan o.a GBS, Ecoli) dient alsnog een liquor punctie te
worden verricht. Dan kan op basis van het celgetal de antibioticaduur zo nodig worden
aangepast. De liquor dient te worden ingezet op cellen, eiwit, grampreparaat, bacteriële
kweek en virale diagnostiek. Voor normaal waarden zie tabel 2 (ref MCA Rennie, Roberton
5e editie, pagina 1321). Een normaal celgetal sluit een bacteriële dan wel candida meningitis
niet volledig uit, zeker niet bij premature neonaten. Indien het trombocyten getal van de
patiënt niet bekend is, hoeft men niet op het trombocytengetal te wachten alvorens de
lumbaalpunctie te verrichten. Indien de patiënt bekend is met een trombocytopenie (grens 20
10E9/L) kan overwogen worden een trombocytentransfusie te geven alvorens de LP te
verrichten. Afhankelijk van de conditie van de patiënt moet besloten worden of er al gestart
moet worden met antibiotica en nadien pas de LP te verrichten. Indien de lumbaal punctie
niet verricht is voor het starten van antibiotica, dient dit op een later moment gedaan te
worden met name om een celgetal te bepalen, ook een grampreparaat kan nog zinvol zijn
(Brizzi) (NB dit is minder betrouwbaar en dient dus echt vermeden te worden!). In geval van
een traumatische punctie is het niet zinvol te corrigeren voor het aantal erythrocyten
(Greenberg 2008).
Bij een bewezen meningitis (liquorkweek positief) moet overwogen worden de lumbaal
punctie te herhalen als de patiënt niet opknapt. Een bij herhaling positieve kweek geeft een
verhoogd risico op mortaliteit (Greenberg 2011). Indien de kweek positief blijft (ondanks
adequate antibiotica) dient verder beeldvormend onderzoek verricht te worden om na te
F Maingay- de Groof
versie 3 dd 1-07-2016
gaan of er aanwijzingen zijn voor abcesvorming. Het heeft geen toegevoegde waarde om
standaard een lumbaalpunctie te herhalen aan het einde van de therapieduur. (NB celaantal
geeft onvoldoende garantie dat een meningitis volledig geklaard is) (Heath).
Bij een
bewezen meningitis moet altijd aanvullend echografisch onderzoek van de hersenen
worden verricht.
Andere onderzoeken
Bloedgas analyse (metabole acidose) en glucose bepaling (zowel hyperglycemie als
hypoglycemie) kunnen aanwijzing geven voor een infectie, echter dienen niet op zichzelf als
screeningsparameter.
Bij pulmonale problemen, zeker als neonaten aan de beademing liggen, kan een thorax foto
overwogen worden om diagnostiek te doen naar een pneumonie. Echter ook een normale
thoraxfoto sluit een pneumonie niet uit. Tevens kan bij een beademde patiënt met toename
van pulmonale problemen een bacteriële sputumkweek afgenomen worden. Dit geeft
informatie over kolonisatie en kan helpen om de antibiotica behandeling beter te richten. Een
sputumkweek bij een onbeademde patiënt is niet zinvol voor de diagnose van een
pneumonie. Ook diagnostiek naar respiratoire virussen moet worden verricht als daar
aanwijzingen voor zijn (zie protocol virale infecties).
Op indicatie worden kweken afgenomen van een geïnfecteerde plek (bv oog, huid)
F Maingay- de Groof
versie 3 dd 1-07-2016
Tabel 1
Aanvullend onderzoek
Neonaat <72 u pp
Neonaat > 72u pp
VBB
Ja
Ja
CRP (12-24u na begin infectie Ja
Ja
en herhaling 24u erna)
Bloedkweek perifeer
Ja
Urinekweek (liefst catheter, Nee
anders blaaspunctie)
Ja
tenzij
afwijking
Liquor cellen, eiwit, gram en Nee,
kweek: 20 druppels per buis
anatomische Ja
indien
verdenking Ja
infectie of bij onbegrepen
prematuriteit.
Ja, indien klinische tekenen
van
sepsis
(resp/circ
insufficientie zonder andere
oorzaak)
Ja,
indien
positieve
bloedkweek met verwekker
die
meningitis
kan
veroorzaken en er direct pp
geen LP is verricht
Tabel 2: normaal waarden liquor MCA
Prematuren< 28 dagen
Terme < 28 dagen
>1 maand
Mean (range)
Mean (range)
Nl waarde
Leukocyten: x 106/L
9 (0-30)
6 (0-21)
0-5
Eiwit: g/L
1 (0.5-2.5)*
0.6 (0.3-2.0)*
Glucose (mmol/L)
3 (1.5-5.5)
3 (1.5 – 5.5)
* In de eerste levensweek worden er hogere eiwitwaarden gezien in liquor, afhankelijk van de
hoeveelheid rode bloedcellen. Een WBC meer dan 21/mm3 met een totaal eiwit van > 1 g/L met een
aantal erythrocyten < 1000/mm3 is erg verdacht is voor een meningitis.
e
WBC > 21 mm3 als bovengrens: sensitiviteit 79%, specificiteit 81 % (Garges, Roberton 5 Editie, p
1321)
3
3
Normale RBC: mean 95/mm3 range traumatische liquor: > 1000/mm . Echter < 10.000 RBC/mm geeft
e
geen effect op aantal WBC, dus je hoeft niet te corrigeren voor RBC (Roberton 5 editie, p1321)
F Maingay- de Groof
versie 3 dd 1-07-2016
Tabel 3: Antibioticabeleid neonatologie MCA
Neonaten van thuis/kraam < 1 maand:
1. Keuze empirische antibitiotische behandeling bij kinderen van 0-1 maand (0-28 dagen) bij
verdenking:
Sepsis (early/late onset): penicilline i.v. + gentamycine i.v.
Meningitis: amoxicilline i.v. + cefotaxim i.v.
Urosepsis: amoxicilline i.v. + cefotaxim i.v.
Huidinfecties/navelinfecties: flucoxacilline i.v.
(bij verdenking sepsis: gentamycine i.v. toevoegen)
Gehospitaliseerde patient: prematuren/Post-IC HC populatie:
Verdenking infectie < 72 uur
Penicilline G en Gentamycine
Verdenking > 72 uur
Flucloxacilline
en
Gentamycine
tenzij
verhoogde cellen dan amoxicilline hoog
gedoseerd en cefotaxim
Verd meningitis obv verhoogd celgetal
Amoxicilline hoog gedoseerd en Cefotaxim
tenzij drain in situ dan Vancomycine en
Cefotaxim
Huidinfectie
Flucloxacilline en Gentamycine
Meconium aspiratie syndroom
Penicilline en Gentamycine
NEC
Augmentin en Gentamycine
Ziek onder antibiotica of binnen 48 uur na 1e keuze: cefotaxim, ev. met vancomycine
stoppen antibiotica
2 keuze: meropenem, ev met vancomycine
Bij bekende verwekker:
Gram-negatieve verwekker
Cefotaxim
CNS
Vancomycine
S. Aureus
Flucloxacilline
 Behandeling bacteriële infecties
Naast alle ondersteunende maatregelen ten tijde van infectie (denk aan respiratoire en
circulatoire ondersteuning, erythrocyten- en trombocytentransfusies, toediening FFP etc)
dient de patiënt ook antibiotisch behandeld te worden. Hierin zijn verschillende scenario’s te
F Maingay- de Groof
versie 3 dd 1-07-2016
onderscheiden. In alle gevallen geldt dat na bekend worden van kweekuitslagen op geleide
hiervan, indien mogelijk, versmald dient te worden.
Standaard antibioticum keuze bij verdenking sepsis:
o
< 72 uur postpartum (zowel a term/prematuur geboren met verdenking infectie als
onverklaarde prematuriteit < 35 weken): penicilline G en gentamycine
Bij verdenking Listeria (bv groen vruchtwater) is het niet nodig amoxicilline te
geven, penicilline is voldoende.
o
> 72 uur postpartum: flucloxacilline en gentamycine
Ook met centrale lijn in situ is bovenstaand standaard beleid.
Op geleide van focus:
o
Meningitis
- indien er verdenking meningitis is op basis van verhoogd celgetal in de liquor:
amoxicilline en cefotaxim
- indien meningitis niet uit te sluiten is (bv vanwege traumatische punctie of geen
liquor verkregen): penicilline en gentamycine (<72u oud) of flucloxacilline en
gentamycine (>72u oud).
Indien er verdenking meningitis is bij een patiënt met een drain in situ dient
vancomycine en cefotaxim te worden gegeven.
o
Ventilator associated pneumonia: penicilline en gentamycine
Bij “bewezen VAP” (kliniek en foto hierbij passend) en een verwekker in het
sputum wel switchen van antibiotica aangezien penetratie amikacine mogelijk
niet optimaal is.
o
Huidinfecties
Flucloxacilline en gentamycine
o
Meconium aspiratie syndroom
Indien milde kliniek, m.a.w. alleen extra O2 behoefte via snor of CPAP: geen
antibiotica. Indien fulminant beeld van MAS met beademing en/of PPHN:
penicilline G en gentamycine (zie CAT 20-9-12)
o
NEC
Augmentin en gentamycine. Bij verdenking of bewezen lijnsepsis naast NEC
kan gekozen worden voor de combinatie vancomycine en meropenem.
o
Ziek onder antibiotica therapie (of binnen 48u na stop AB)
Bij patiënten die zieker worden of niet opknappen onder antibiotica of ziek worden
kort na het staken van antibiotica wordt overgegaan op een ander regime. Er
F Maingay- de Groof
versie 3 dd 1-07-2016
wordt dan gekozen voor cefotaxim eventueel in combinatie met vancomycine.
Indien de patiënt nog steeds niet opknapt wordt voor meropenem gekozen,
indien ook een centrale lijn in situ in combinatie met vancomycine. Meropenem
dient gereserveerd te worden voor ernstige infecties die niet met een ander
middel behandeld kunnen worden, gezien het risico op multiresistentie. Bij het
zieker worden van een NEC patiënt wordt de antibiotica alleen geswitcht na
overleg met de infectioloog/microbioloog.
o
Bijzondere situaties

Onvolledige diagnostiek voor start AB
Indien meningitis niet kan worden uitgesloten dient < 72 uur te worden
gestart met penicilline en gentamycine, na > 72 uur dient te worden
gestart met flucloxacilline en gentamycine.

Ziektes moeder: indien moeder een ernstige infectie heeft gehad tijdens
de zwangerschap met risico op transmissie naar de neonaat, dient
overwogen te worden de neonaat met antibiotica te behandelen ook
gericht op deze bacteriën van moeder.
Jaarlijks dient het antibioticabeleid geëvalueerd te worden. Frequentie CNS, staf aureus,
gram negatieven en multiresistentie moet hierin meegenomen worden.
Duur van behandeling met antibiotica
48-72 uur na start afname van de kweken en start van de antibiotica wordt geëvalueerd of de
infectie verdenking bewezen is.
1. Indien de verdenking wordt verworpen op basis van negatieve kweken, CRP beloop
en kliniek worden de antibiotica gestaakt. Ook indien een moeder voorbehandeld is
met antibiotica durante partu geldt hetzelfde beleid, op voorwaarde dat de kliniek van
de pasgeborene gunstig is.
2. Als de infectieverdenking wordt bevestigd door een positieve kweek is de duur van de
behandeling afhankelijk van de verwekker en het focus. Een sepsis dient afhankelijk
van de verwekker in principe 1 tot 2 weken behandeld te worden. Met name voor de
Gram negatieven en Stafylococcus aureus geldt een behandelduur van 2 weken.
Indien er sprake is van een CNS sepsis obv een lijninfectie en de lijn verwijderd is,
kan volstaan worden met 3 dagen vancomycine na het verwijderen van de lijn (zie
CAT aug 12 en ref Hemel). Een meningitis dient 2-3 weken behandeld te worden,
een pneumonie 7-14 dagen. De behandelduur van NEC hangt af van het stadium, zie
NEC protocol AMC.
F Maingay- de Groof
versie 3 dd 1-07-2016
3. Bij negatieve kweken maar sterke verdenking op sepsis op basis van kliniek en
infectieparameters kan overwogen worden in totaal gedurende 1 week te
behandelen. Hierbij dient bij negatieve kweken de gentamycine 7 dagen
gegeven worden.
4. Bij kinderen die langer dan 3 dagen Gentamycine krijgen die een Gentamycine
spiegel verricht te worden voor de 4e gift om 8.00 indien deze 1dd gedoseerd
wordt Bij kinderen < 37 weken, kinderen verdacht van een asfyxie en bij
nierinsufficientie/oligureie dient er een spiegel na de 1e gift gedaan te worden.
Deze zal dezelfde dag bekend worden waarna de Gentamycine dosering voor
de volgende dag te worden bepaald, zie protocol gentamycine MCA.
Echter onnodig lang behandelen met antibiotica is geassocieerd met een verhoogde kans op
NEC en/of overlijden bij extremely low birth weight infants (Cotten, Ped)
 Groep B streptococcen (GBS) ziekte
Preventie
Groep B streptococcen (GBS) zijn in westerse landen de belangrijkste verwekkers van
neonatale sepsis. Er bestaat een vroege vorm (early onset), die optreedt in de eerste 7
levensdagen, en een late vorm (late onset), die optreedt na de eerste levensweek tot de
leeftijd van 3 maanden. Vroege infecties ontstaan doorgaans door verticale transmissie uit
het geboortekanaal. In Nederland is circa 20% van alle zwangeren draagster van GBS. Naar
schatting zal gemiddeld 50% van alle kinderen, van wie de moeder GBS draagster is, tijdens
de geboorte gekoloniseerd raken. Ongeveer 1% van de gekoloniseerde pasgeborenen
ontwikkelt een infectie.
De
belangrijkste
symptomen
hierbij
zijn;
kreunen,
apnoe-aanvallen,
cyanose,
temperatuurinstabiliteit, shock, sufheid en convulsies. Vaak is er tevens een pneumonie en
bij 30% een meningitis. Uit gegevens van het NSCK blijkt dat bij 70% van de gevallen de
eerste symptomen binnen 12 uur na geboorte optreden, bij 93% binnen 24 uur en dat 4%
van de kinderen ziek wordt tussen de tweede en zevende dag. Bij late infecties vindt de
besmetting plaats via horizontale of verticale transmissie. Ook deze kinderen zijn ernstig
ziek. In drie kwart van de gevallen bestaat er een meningitis.
Bij 5% van de kinderen worden neurologische restverschijnselen gevonden, vooral na
meningitis, dat in circa 10% van de gevallen optreedt. De mortaliteit is ongeveer 5 per 100
F Maingay- de Groof
versie 3 dd 1-07-2016
aangedane kinderen. Gezien de therapeutische- en mogelijke lange termijn consequenties is
het belangrijk om in geval van twijfel over aanwezigheid van meningitis of het hebben van
een GBS positieve bloedkweek een LP te verrichten.
De incidentie van de vroege vorm van neonatale GBS-sepsis in Nederland wordt geschat op
1,9/1000 pasgeborenen (Trijbels-Smeulders et al in Paediat Perinat Epidemiol 2002)
Risicofactoren
Er is een aantal factoren waarvan bekend is dat zij, bij aanwezigheid van GBS in het
baringskanaal, het risico op een neonatale vroege infectie aanzienlijk vergroten [Oddie et al.
BMJ 2002].
Hiertoe worden gerekend:
1. vroeggeboorte (< 37 weken: OR 10,4; 95% BI 3,9 – 27,6)
2. langdurig gebroken vliezen (> 18 uur: OR 25,8; 95% BI 10,2 – 64,8)
3. maternale koorts tijdens de baring (> 38̊ C, rectaal: OR 10,0; 95% BI 2,4 – 40,8)
4. ernstige maternale GBS-kolonisatie in de huidige zwangerschap, zoals bacteriurie of
urineweginfectie door GBS (OR onbekend)
5. eerder kind met GBS-ziekte (OR onbekend).
Uit Nederlandse gegevens (NSCK, 1997-1998) blijkt dat de als eerste twee genoemde
risicofactoren het vaakst voorkomen [Trijbels-Smeulders et al. 2002].
Richtlijn NVK/NVOG
Gezien de hoge morbiditeit en mortaliteit van een GBS-sepsis is sinds 1998 de door de NVK
en NVOG opgestelde richtlijn ter preventie van perinatale groep B streptococcenziekte van
kracht. Deze richtlijn is voor het laatst gereviseerd in 2008 en is terug te vinden op de NVK
site.
Secundaire preventie is mogelijk door toediening van antibiotica aan gekoloniseerde
zwangeren vlak voor en/of tijdens de baring. Het dilemma hierbij is dat een brede
indicatiestelling voor antibiotica-toediening weliswaar (naar verwachting) de incidentie van
deze ziekte doet afnemen, maar dat het niet goed bekend is in welke mate de ongewenste
neveneffecten (zoals resistentie-vorming en bijwerkingen) zullen toenemen.
F Maingay- de Groof
versie 3 dd 1-07-2016
De kans op neonatale GBS-kolonisatie blijkt afhankelijk te zijn van de tijdsduur tussen
toediening en geboorte: 30% na 1-2 uur, 3% na 2-4 uur en 1% na meer dan 4 uur [11]. De
profylaxe wordt in het algemeen als adequaat beschouwd indien het antibioticum intraveneus
in de juiste dosering minstens 4 uur vóór de geboorte is toegediend. D.w.z dat er minimaal 2
giften gegeven moeten zijn, wil de profylaxe adequaat genoemd mogen worden.
In Nederland wordt tot op heden geadviseerd om tenminste 4 uur vóór de geboorte bij
voorkeur te starten met 2 miljoen IE penicilline G intraveneus of als alternatief 2 g
amoxicilline/ampicilline intraveneus te geven, waarna elke 4 uur respectievelijk 1 miljoen E of
1 g wordt toegediend tot aan de geboorte. In het MCA wordt wordt het schema van de
Centers for Disease Control and Prevention (CDC) gevolgd door de gynaecologie: 5
miljoen IE Penicilline G als oplaaddosering en 2,5 miljoen IE Penicilline G à 4 uur
gegeven.
Neonataal Beleid
Een kosten-effectiviteitsanalyse heeft aangetoond dat een observatie periode van neonaten
geboren uit GBS+ moeders van 24 uur t.o.v. 48 uur de voorkeur heeft mits er antepartum
adequate antibiotica profylaxe gegeven is (Berger et al 2012). Zoals hierboven reeds
beschreven vertoont 93% van de neonaten met GBS sepsis binnen de eerste 24 uur
symptomen. Ontslag na deze eerste 24 uur kan echter alleen plaatsvinden indien er voor de
aansluitende periode van 24 uur adequate observatie thuis kan plaatsvinden. Dat wil zeggen:
adequate en geïnstrueerde ouders, geregelde kraamzorg en een goede overdracht naar de
verloskundige.
Indien de moeder geen GBS drager is (recente negatieve GBS kweek) zijn geen speciale
maatregelen nodig. In het veel voorkomende geval dat er (nog) geen GBS status van
moeder bekend is, dient door de gynaecoloog/verloskundige de afweging gemaakt te worden
of er wel of geen antibiotica profylaxe is geïndiceerd. Deze beslissing wordt genomen op
basis van de ernst van de risicofactoren (duur gebroken vliezen of mate van prematuriteit).
Indien de gynaecoloog besluit dat profylaxe geïndiceerd is dient de neonaat aansluitend 24
uur geobserveerd te worden op de kraamafdeling. Indien de gynaecoloog bij onbekende
GBS status van moeder en prematuriteit en/of langdurige gebroken vliezen antibiotica
profylaxe niet nodig heeft bevonden, zal de duur van de observatie van de neonaat
afhankelijk zijn van de mate van prematuriteit en de daaraan gerelateerde medische
problemen. Zie ook beleid bij langdurig gebroken vliezen zoals beschreven in het
consulten schema van neonaten op de kraamafdeling MCA.
F Maingay- de Groof
versie 3 dd 1-07-2016
Maternale koorts durante partu
De in de literatuur gehanteerde definitie van maternale koorts durante partu is niet eenduidig.
In de literatuur en landelijke richtlijnen varieert de definitie van ≥ 37,8 ºC tot >38,5 ºC. Soms
wordt er überhaupt geen definitie van beschreven. Er is geen evidence voor het gebruik van
de verschillende afkapwaarden.
Wel is uit een recente publicatie bij neonaten met AD > 34 weken bekend dat er initieel bij
temperatuurstijging van ongeveer 37,5 ºC tot 38 ºC een lineaire, langzame stijging is te zien
van het risico op neonatale sepsis. Boven de 38 ºC is er een snellere stijging van het risico te
zien (Puopolo et al 2011, zie figuur) In deze studie werden meerdere factoren bekeken en
werd een predictie model voor neonatale sepsis ontwikkeld. Dit model zal in de toekomst nog
geëvalueerd moeten worden.
Rate of sepsis according to highest maternal intrapartum temperature. Temperature was measured to the nearest 0.1°F,
including values from 97°F to 104.2°F. Values above 102.5°F were infrequent. Empirical sepsis relative frequencies were
computed in the bootstrapped data set. The dotted line represents the overall sepsis frequency in the base population. The red
line represents a local regression (Lowess) smooth of the relationship of temperature to sepsis rate.
Om het werkbaar te houden hanteren we hier de definitie van het NVOG/NVK GBS protocol
uit 2008 en het protocol van de RCOG (UK), namelijk een rectale temperatuur van ≥ 38 ºC.
Uit de literatuur blijkt dat vrouwen met epidurale pijnstilling ten tijde van de bevalling een
hogere kans hebben op het ontwikkelen van koorts. Zij hebben vaker langer gebroken
vliezen, zijn vaker ingeleid en hebben vaak een langere uitdrijvingstijd. Neonaten van
moeders met epidurale pijnstilling (zowel moeders met als zonder koorts hierbij) krijgen
vaker een sepsis-work up en antibiotica terwijl deze kinderen niet vaker een bewezen infectie
F Maingay- de Groof
versie 3 dd 1-07-2016
hebben (dus overdiagnostiek en overbehandeling). Derhalve dient bij moeders met epidurale
pijnstilling en koorts durante partu dan wel koorts bij de neonaat post partum dit niet de enige
parameter te zijn waarop besloten wordt kweken af te nemen en te starten met antibiotica en
zijn andere factoren van belang om diagnostiek en behandeling te rechtvaardigen. (zie CAT
dd juli 2012, ref Philip, Goetzl, Lieberman, Agakadis)
In het geval van maternale koorts durante partu (temperatuur ≥ 38 ºC) én verdenking op een
intra-uteriene infectie, zal bij de moeder infectiediagnostiek worden ingezet en antibiotica
worden gestart. De diagnose/mate van verdenking is de inschatting van de gynaecoloog/
verloskundige. Indien de gynaecoloog antepartum bij moeder gestart was of had willen
starten met antibiotica dient bij de neonaat eveneens te worden gestart. In geval van twijfel
omtrent de mate van intra-uteriene infectie verdenking dient overleg plaats te vinden tussen
de gynaecoloog/verloskundige en de kinderarts, zodat een goede afweging gemaakt kan
worden of behandeling van de neonaat geïndiceerd is. Indien er sprake is van maternale
koorts met een temperatuur ≥ 38.5 ºC dient bij de neonaat met antibiotica te worden gestart
(na het afnemen van een bloedkweek), ongeacht infectieverdenking en/of het wel of niet
antibiotisch behandeld zijn van de moeder of het aanwezig zijn van een epiduraal catheter.
Indien er sprake is van maternale koorts durante partu met een maximale temperatuur
tussen 38 en 38.5 ºC:
- zonder verdenking op een intra-uterine infectie,
- zonder andere risicofactoren (AD 35-37 wkn, > 18 uur gebroken vliezen, eerder kind met
GBS ziekte, GBS kolonisatie moeder)
- en met een klinisch goed kind
→ kan bij een neonaat met AD >37 weken worden volstaan met een observatieperiode van
minimaal 24 uur op de kraamafdeling. In principe worden er in de avond/nacht geen kinderen
ontslagen.
→ voor overige indicaties voor observatie/ antibiotica zie flowchart
 Lang gebroken vliezen
In Nederland wordt in de praktijk door de gynaecologie/verloskunde een termijn van 24 uur
gehanteerd als definitie van lang gebroken vliezen. Dit heeft vooral te maken met de
organisatie van verloskundige zorg in Nederland. In de literatuur wordt over het algemeen 18
uur aangehouden. (GBS richtlijn NVK/NVOG 2012, richtlijnen RCOG, SOGC, AAP). De
F Maingay- de Groof
versie 3 dd 1-07-2016
incidentie van het optreden van PROM is voor à termen, pretermen en midtrimester (16-26
wkn) respectievelijk ongeveer 8, 3, en minder dan 1 procent van de zwangerschappen.
In het MCA wordt het NVOG protocol aangehouden waarin als defenitie voor PROM >
24 uur gebroken vliezen aangehouden wordt .Hierbij moet wel worden meegenomen
dat er vanaf 18 uur gebroken vliezen het risico op een infectie toeneemt.
Het beleid van PROM hangt van een aantal factoren af, namelijk: zwangerschapsduur en de
klinische conditie van zowel moeder als kind. Het risico op een bewezen neonatale sepsis is
10 keer verhoogd, namelijk tot 1 % indien vliezen > 18 uur gebroken zijn. Het percentage
neonatale sepsis bedraagt 0,3% indien de vliezen < 6 uur voor geboorte zijn gebroken. Dit
loopt op naar 0,5% voor 6-18 uur, 0,8% voor 19-24 uur en 1,1% na 24-36 uur. Odds ratio van
1,29 voor iedere 6 uur extra duur gebroken vliezen. Aangezien het hier om een lineair
verband gaat kon geen duidelijke cutoff worden gevonden waarbij het risico exponentieel
toeneemt (Herbst et al.2007). In het artikel van Puopolo (zie figuur) wordt een case controle
studie beschreven waarbij ook een soortgelijk verband gevonden werd.
.
Rate of sepsis according to duration of ROM. Puopolo et al. Pediatrics 2011
The dotted line represents the overall sepsis frequency in the base population. The red line
represents a local regression (Lowess) smooth of the relationship of duration of ROM to sepsis rate.
Beleid bij lang gebroken vliezen
Er is weinig bekend over de optimale observatie periode bij een kind van moeder met lang
gebroken vliezen. Nagenoeg alle richtlijnen en de literatuur bevelen een periode aan van
minimaal 24 uur, maar dit wordt meestal niet onderbouwd. Deze periode van 24 uur is
F Maingay- de Groof
versie 3 dd 1-07-2016
waarschijnlijk afgeleid van het feit dat lang gebroken vliezen (>18 uur) een risico factor is
voor neonatale sepsis en dat het merendeel (93%) van de neonaten met een early onset
GBS sepsis zich met symptomen presenteert binnen de eerste 24 uur. 70% van de neonaten
presenteert zich in de eerste 12 uur (gegevens NSCK, GBS protocol NVK/NVOG 2008).
Lang gebroken vliezen bij prematuren AD < 35 weken (PPROM)
→ Starten met antibiotica (penicilline en gentamycine) na afname van een bloedkweek. Er
worden geen oppervlakte kweken meer gedaan (CAT 2012)
Lang gebroken vliezen bij pasgeborenen AD > 35 weken
a) Indien er geen andere risico factoren zijn en de neonaat het klinisch prima doet:
→ consult Kinderarts + observatie gedurende 24 uur op kraamafdeling. Er worden geen
oppervlakte kweken gedaan (CAT 2012)
b) Indien er een van de onderstaande extra risicofactoren voor het ontstaan van een
neonatale infectie aanwezig is :

Maternale koorts durante partu / verdenking op intra-uteriene infectie

klinische verschijnselen van een infectie bij neonaat
→ zie flowchart
Van de volgende items is bekend dat ze ook een verhoogd risico geven op neonatale
infectie, echter bij een klinisch goed kind bestaat geen indicatie om hierbij extra onderzoek te
doen of behandeling te starten.

er is antepartum veel geïnstrumenteerd (bv. Schedelelectrode)

er is een cerclage in de graviditeit aangelegd

de cervixkweek is positief (kort voor de bevalling afgenomen)
F Maingay- de Groof
versie 3 dd 1-07-2016
Afspraken betreffende het geven van antibiotica aan pasgeboren:

24 uur observatie na het stoppen van de antibiotica is niet nodig, de patiënt mag met
ontslag met instructies.

Duur van de antibiotica indien moeder is voorbehandeld en het kind gestart is met
AB?
 bij sterke klinische verdenking infectie bij de neonaat direct postnataal i.p. 7 dagen
behandelen ongeacht kweekuitslag of infectieparameters
 bij optimale klinische conditie kind kan bij negatieve bloedkweek en serieël laag
blijvend CRP( 2 x CRP < 10 mg/L ) volstaan worden met 72 uur antibiotica.

Vergelijkbare documenten