Stabilitätsprüfungen: Ziele und regulatorische Anforderungen

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Stabilitätsprüfungen: Ziele und regulatorische Anforderungen
LOGFILE Nr. 02 / Januar 2014
Stabilitätsprüfungen:
Ziele und regulatorische
Anforderungen
Von Heike Meichsner und
Susanne Schweizer, Pfizer GmbH
Stabilitätsuntersuchungen dienen der experimentellen Bestimmung der Haltbarkeit von
Arzneiwirkstoffen und Arzneimitteln. Es
wird hierbei nachgewiesen, dass sie hinsichtlich der chemischen, physikalischen und
mikrobiologischen Eigenschaften über den
Lagerungszeitraum hinweg den festgelegten Spezifikationen entsprechen. Aus den
Ergebnissen der Stabilitätsuntersuchungen
werden die Laufzeit mit Nachprüf/Verfalldatum und die Lagerhinweise abgeleitet. Diese Studien werden während der
gesamten Entwicklungs- und Marktphase
durchgeführt (Product Life Cycle).
Zielsetzung von Stabilitätsprüfungen nach ICH Q1A (R2)
„Der Zweck von Stabilitätsuntersuchungen
liegt darin, durch Studien zu belegen, wie
sich die Qualität eines Wirkstoffes oder
Fertigarzneimittels im zeitlichen Verlauf
unter dem Einfluss von Umwelteinflüssen
wie Temperatur, Feuchtigkeit und Licht
verändert. Davon ableitend sind die Nachkontrollfrist für den Wirkstoff oder die
Verwendbarkeitsfrist für das Fertigarzneimittel und die empfohlenen Lagerungsbedingungen festzulegen.“
Maas & Peither AG – GMP-Verlag
Um diese Ziele zu erreichen, müssen die
chemischen, physikalischen und mikrobiologischen Eigenschaften der Produkte untersucht werden.
Hierzu werden sie unterschiedlichen Bedingungen ausgesetzt, wie verschiedenen
Primärpackmitteln und unterschiedlichen
Lagerbedingungen in Bezug auf Temperatur, Feuchte und Licht. In festgelegten
Zeitabständen erfolgen analytische Untersuchungen. Der Einfluss auf die Produktqualität wird nach Abschluss der Studie ganzheitlich bewertet. Anhand der Ergebnisse
können benötigte Packmittel ausgewählt
werden und wichtige Parameter wie Nachprüfintervalle (retest period), Verwendbarkeitsfristen (Laufzeit, shelf life) Lager- und
Transportbedingungen (storage and transportation conditions) sowie Lagerhinweise
(Labelling, storage recommendations) festgelegt werden.
Seit einigen Jahren werden für Wirkstoffe
gleiche Stabilitätsuntersuchungen gefordert
wie für Fertigarzneimittel. Die daraus resultierenden Daten zeigen das Stabilitätsprofil
des Wirkstoffes auf. Von Interesse sind
insbesondere
Abbaureaktionen,
deren
Kinetik und die entstehenden Abbauprodukte. Außerdem resultieren daraus eventuelle Lagerhinweise und Haltbarkeitsfristen. Detaillierte Regelungen zur Stabilitätsprüfung von Wirkstoffen sind im Teil II des
EU-GMP-Leitfadens zu finden.
Stabilitätsuntersuchungen begleiten den
gesamten Lebenszyklus eines Produktes
(siehe Abbildung 1): Stabilitätsstudien im
Lebenszyklus eines Arzneimittels
In der Entwicklungsphase werden die Untersuchungen sowohl für Wirkstoffe als auch
für Fertigarzneimittel sehr breit gefächert
angelegt, um die Produkteigenschaften
aufzuzeigen und ihr Verhalten unter Einfluss von Temperatur, Feuchte, Licht und
Zeit studieren zu können.
Abbildung 1 Stabilitätsstudien im Lebenszyklus eines Arzneimittels
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LOGFILE Nr. 02 / Januar 2014
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Mit diesem Datenpaket kann dann der
Antrag auf Zulassung bei den entsprechenden
Gesundheitsbehörden
eingereicht
werden.
Mit der Marktzulassung geht das Fertigarzneimittel unter den in der Entwicklung
definierten und durch die Behörde genehmigten Bedingungen (Primärpackmittel,
Laufzeit, Lagerbedingungen) in den Markt.
weltweite Registrierungen erheblich erleichtert.
Auch die WHO (Weltgesundheitsorganisation, hat eine eigene Leitlinie veröffentlicht,
die WHO Guideline for Stability testing of
active pharmaceutical ingredients and finished pharmaceutical products (aktuelle
Version 2009). Hier finden auch die Bedingungen für Länder der Klimazone III/IV
(heiß/feucht) Berücksichtigung.
Danach ist der Hersteller weiterhin verpflichtet, die Produktqualität der routineWeitere Richtlinien werden unter anderem
mäßig produzierten Ware regelmäßig durch
von der FDA in USA und der EMEA für
weitere Stabilitätsstudien zu überprüfen
Europa herausgegeben. Darüber hinaus hat
und zu belegen. Diese Studien werden als
jede Region der Welt und haben auch einRoutinestabilitäten, annual stability odezelne Länder Vorgaben, die bei Lieferung in
rongoing stability bezeichnet). Hierfür
diese Länder zu berücksichtigen sind. Ein
gelten die in der Zulassung festgelegten
Überblick über die wichtigsten Regelwerke
Bedingungen hinsichtlich Packmitteln und
findet sich in Abbildung 2.
Lagerungsbedingungen sowie die dort
festgelegten
Spezifikationen
und
Bezeichnung
Titel des Regelwerks
ErscheiAnalysenmethoden. Während der
nungsjahr
Vermarktung müssen bei anfallenden
Änderungen im Herstellungsverfahren
ICH Q1A (R2)
Stability Testing of New Drug Substances
2003
oder der Primärverpackung mögliche
and Products
Einflüsse wieder mit Stabilitätsstudien
ICH Q1B
Stability Testing: Photo Stability Testing of
1996
untersucht werden, um dann von der
New Drug Substances and Products
Behörde im Rahmen eines ÄnderungsICH Q1C
Stability Testing for New Dosage Forms
2002
verfahrens (Post approval Change
Control Verfahren) genehmigt zu
ICH Q1D
Bracketing and Matrixing Designs for
2003
Stability Testing of New Drug Substances
werden. Ziel ist auch hier, die gleichand Drug Products
bleibende Produktqualität zu belegen.
Details für Zulassungs- und Änderungsverfahren sind in den jeweiligen
Ländergesetzen und -richtlinien beschrieben.
Regulatorische
Anforderungen
Die Zulassung eines Arzneimittels
obliegt der zuständigen Behörde in
einem Land und unterliegt den dortigen gesetzlichen Vorschriften. Diese
teilweise sehr unterschiedlichen Anforderungen sind für international
agierende Unternehmen eine große
Hürde.
ICH Q1E
Evaluation of Stability Data
2003
ICH Q1F
Stability Data Package for Registration
Applications in Climatic Zones III and IV
2009
WHO, Technical
Report Series,
No. 953, Annex
2
Stability testing of active pharmaceutical
ingredients and finished pharmaceutical
products
2011
WHO, Technical
Report Series,
No. 961, Annex
9
Model guidance of for the storage and
transport of time- and temperaturesensitive pharmaceutical products
jährlich
FDA CFR
21 CFR Part 211.166 Stability testing
2013
EU-GMPLeitfaden Part I
Kapitel 1, Abschnitt Produktqualitätsüberprüfung, Absatz vii;
2005
Kapitel 6, Abschnitt Fortlaufendes Stabilitätsprogramm
Aus diesem Grund hat die ICH (InterAbbildung 2 Regelwerke zu Stabilitätsuntersuchungen
national Conference on HarmonisatiAutoren:
on), zu der Vertreter aus USA, Europa und
Japan gehören, Leitlinien zu StabilitätsstuHeike Meichsner, Pfizer GmbH
dien entwickelt, die zu einer HarmonisieSusanne Schweizer, Pfizer GmbH
rung der Anforderungen führten. Die regioDieser Text ist ein Auszug aus dem
nalen und/oder nationalen Regelwerke
GMP-BERATER Kapitel 14.E. Mehr Informadieser und angeschlossener Länder verweitionen unter www.gmp-verlag.de
sen entsprechend auf die ICH-Leitlinien, was
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