02.12.2014 Dr. R. Kirnbauer 1

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02.12.2014 Dr. R. Kirnbauer 1
02.12.2014
Interessenskonflikt
Humane Papillomviren (HPV)
Infektion und Prävention
Reinhard Kirnbauer
Immundermatologie (DIAID)
Medizinische Universität Wien
• Reinhard Kirnbauer ist Erfinder von HPV VLP
Technologie Patenten, welche von Glaxo (GSK) und
Merck (MSD) lizensiert werden. Diese Firmen
entwickeln die prophylaktischen HPV Impfstoffe.
Zentrale Fortbildungstagung ApothekerInnen
8./11.11.2014
Übersicht über die Präsentation
Es gibt verschiedene Arten der Infektion mit
humanen Papillomviren (HPV )
• HPV Infektionen und Erkrankungen
• Nicht-genitale Warzen (z.B. Fußwarzen; kein Karzinom)
• Die zugelassenen Virus-like Particles (VLP)
• Genitalwarzen (Condylomata acuminata; kein Karzinom)
Impfstoffe
• Zervixdysplasien und Zervixkarzinom
• Die neue 2x Dosierung
• Kandidat Impfstofffe der 2. Generation mit einem
breiteren Wirkspektrum
• Orale, anale, vaginale und penile Infektionen (mäßiges Risiko
für Karzinom)
HPV Virus
Partikel
Ano-genitale HPV Infektion
• 25 Typen von humanen Papillomviren infizieren die
Schleimhaut des Anogenitaltraktes und anderer
Lokalisationen (oral, pharyngeal)
• malignes Potential (high risk) - HPV 16, 18, 31, 45
• vorwiegend benigne (low risk) - HPV 6, 11
Benes Trus (CIT, NIH)
Dr. R. Kirnbauer
1
02.12.2014
Wesentliche Fakten der genitalen HPV Infektion
Humane Papillomviren (HPV)
•
•
•
•
Epitheliotropismus (Haut, SH)
keine Virämie, keine akute lytische Infektion
Infektion persistiert in basalen Epithelzellen
Virusneubildung nur in hochdifferentierten Zellen
• Die genitale HPV Infektion wird sexuell übertragen
• Sexuell Aktive haben etwa 75% Risiko, sich im Laufe des
Lebens zumindest 1 mal am Genitale mit HPV zu infizieren
• Viele HPV Infektionen verlaufen subklinisch
• Nach 1 Jahr sind 80% der HPV Infektionen durch eine
zelluläre Immunantwort eliminiert.
• Nur über die persistierenden Infektionen müssen wir uns
sorgen. Sie bedeuten ein Risiko, Dysplasien oder ein
Karzinom zu entwickeln.
Woodman CBJ et al., Nat Rev Cancer 2007
HPV Infektionen der Mundhöhle
•
•
HPV Infektionen der
Mundhöhle induzieren
(ähnlich wie am Genitale)
Papillome oder verlaufen
subklinisch oder latent.
meist Nachweis von HPV
6, 11, seltener HPV 16
Genitale HPV
die häufigste genitale Infektion
1% der Bevölkerung Genitalwarzen (Condylome)
Verrucae vulgares in immunsupprimiertem Patient
Dr. R. Kirnbauer
HPV6 oder HPV11 in 90% der Genitalwarzen
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Condylomata Acuminata
Prevalence of genital HPV-DNA
Women with normal Cervix-Cytology*
Vaginale
Condylomata ac.
in einer immunsupprimierten
Organtransplantierten
Patientin
• ♀ < 25 a: > 25 %
(♂ < 25 a : 20 %)
• average: 14,2 %
• lifetime: 70- 80%
%
Alter
* (Meta-analysis of 1 Mio women 1995-2009) Bruni, J Infect Dis 2010
VIN - HPV16 positiv
Invasives PlepCa auf Basis einer
Penilen Intraepithelialen Neoplasia (PeIN)
HPV16 positiv
Kopf- und Halskarzinome
Andere HPV-Assoziierte
Karzinome
Bedeutung der HPV-Impfung über GHK hinaus
M. Bowen – PlepCa in situ der Finger
• HPV negative Tumoren (75%):
• Zigaretten- und Alkoholabusus, ältere Patienten
• Prognose: schlechter
ca. 25% HPV positiv:
jüngere Patienten, assoziiert mit Sexualverhalten
wenig differenziert oder basaloide Histologie
keine Vorläuferläsionen identifiziert
Oro-pharynx
hohe p16 Expression; p53 selten mutiert
HPV 16/18 verantwortlich für ~ 90-95% der HPV-positiven
Plattenepithelkarzinome
• Prognose: besser
•
•
•
•
•
•
•
HPV16
HPV52
Li: HPV16
Re: HPV33
hr-HPV
S. Radakovic, A. Tanew, D. Reljic
Dr. R. Kirnbauer
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02.12.2014
Incidence and Distribution of
HPV-Attributable Carcinomas
Oropharynx
0
Number of cases worldwide per year
Milestones der HPV Vakzine Entwicklung
• Shope 1937: Vakzinierung mit CRPV Tumorextrakt
induziert Serum-Antikörper und schützt gegen kutanen
Virus-Challenge
• Bell 1994: Injektion Formalin-inaktivierter COPV
Virionen schützt gegen Mund-Schleimhaut Papillome
(natürliche Infektion)
• Keine natürlichen HPV Virionen, Onkogene
• Subunit – Vakzine bevorzugte Strategie
HPV Virion
Prophylactic HPV Vaccines Are
L1 Virus Like Particles (VLPs)
L1 coding region
Made from a single viral protein that
spontaneously assembles into VLPs
HPV16 L1 VLPs
Produced in insect
cells or
yeast cells
Induce high titers
of virion neutralizing
antibodies
Non-infectious, Non-oncogenic
R. Kirnbauer et al. PNAS 1992
Dr. R. Kirnbauer
R. Kirnbauer et al. J Virol 1993
R. Kirnbauer et al. PNAS 1992, J Virol 1993
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02.12.2014
Current Prophylactic Human Papillomavirus
Vaccines
Sites of HPV-attributable cancers:
Proportion of cancer due to HPV, presence of HPV-induced premalignant lesion,
and HPV vaccine efficacy.
Cancer site
• Merck: Gardasil
% Attributable to
HPV infection
Vaccine efficacy against
persistent HPV16/18
infection or premalignant
lesion, when availablea
HPV-induced premalignant lesion
- HPV 6, 11 – 90% of genital warts
Cervix
100
Cervical intraepithelial neoplasia (CIN)
>95%
- HPV 16, 18 – 70% of cervical cancer, 90% of non-cervical cancer
- approved: ≥9 yr old, ♂ and ♀
Anus
90
Anal intraepithelial neoplasia (AIN)
95%
Penis
40
Penile intraepithelial neoplasia (PeIN)
90%b
Vagina
40
Vaginal intraepithelial neoplasia (VaIN)
100%
• Glaxo: Cervarix
- HPV 16, 18 - 70% of cervical cancer
- approved: ♀ ≥9 yr old
• 3 i.m. vaccinations at mo 0, 1 or 2, 6
• 2 i.m. vaccinations 9 – 14 yr
Vulva
40
Vulvar intraepithelial neoplasia (VIN)
100%
Oropharynx
12–72
Unknown
Unknownc
a
In an according-to-protocol or per-protocol susceptible analytic cohort, which is typically restricted to individuals who
were HPV DNA–negative and seronegative at baseline and through the vaccination phase.
b
Against a composite endpoint of penile, perianal, or perineal intraepithelial neoplasia.
c
While vaccine efficacy against persistent oral HPV infection is unknown, vaccine efficacy against one-time detection
of oral HPV16/18 infection was 93%.
From: Kreimer AR, Oral Oncology, 2013
Efficacy in 19-26 year old men against HPV6/11/16/18
persistent infection und genital warts (30 Mo)
Severity
Gardasil
n=1,397
Cases
Placebo
n=1,408
Cases
% efficacy
Quadrivalent HPV vaccine efficacy in MSM* (16-26yr)
against HPV6/11/16/18-related anal intraepithelial
neoplasia (AIN) after 2.5 years follow-up
Gardasil
n=194
Placebo
n=208
Cases
Cases
95% CI
Severity
66-100
AIN 1
4
16
73,0
16-93
AIN 2 or 3
(high grade)
3
13
74,9
8-95
Condyloma
3*
28
89
PIN 1
0
2
--
--
PIN 2/3
0
1
--
--
*Two cases related to HPV6 alone, and one case related to HPV6/11/35
Giuliano, Palefsky - Eurogin11/ 2008
Neutralizing Antibodies Bind Conformational
Epitopes on the Capsid Surface
% efficacy
95% CI
Palefsky et al - NEJM Oct. 27, 2011
*Men who have sex with men; seronegative and DNA-negative from day 1 through month 7
How Could Serum Abs Induced by IM Injection Protect
from Cervical HPV Infection?
• Most cancers arise at the
squamo-columnar junction
(Transformation Zone)
• Transudation of serum Abs
into the cervical mucus
• Direct exudation of serum Abs
at sites of trauma that expose
basal epithelial cells to infection
Benes Trus (CIT, NIH)
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02.12.2014
Geometric Mean Titer (mMU/mL)
Anti-HPV 16 RIA Following Vaccination (Merck Trial)
GMTs (mMU/mL) With 95% CIs
HPV Vaccine Effectiveness - Genital Warts in Australia
Implementation into the national vaccination plan
since 2007 – girls 12-17a
HPV 16 10 µg
HPV 16 20 µg
HPV 16 40 µg
HPV 16 80 µg
1000
100
95% CI
10
High titers
persist
through
month 36
Anti-HPV 16 in women with ongoing/previous
HPV 16 infection
GMT
1
0
3
90 % Reduktion
after 4 yr
7
12
18
24
Time (Months)
HPV Vakzinierung mit 2 Dosen in Österreich
Die HPV Vakzine ist in Österreich angelangt
Read T R H et al. Sex Transm Infect 2011;87:544-547
Mögliche Reduktion der Zervixkarzinome durch
Hinzufügen von multiplen HPV Typen zur L1 VLP Vakzine
53.5
HPV 16
• Die Immunantwort in Mädchen und Buben <15 Jahre ist
stärker als in älteren Jugendlichen
• In jungen Erwachsenen induzieren 2 Dosen im Abstand von 6
Monaten ähnliche Immunantworten wie in den Effizienz
Studien mit 3 Dosen
• Beide Vakzinen von EMA für 9-14 Jahre für 2 Dosen
zugelassen (mit 6 Monaten Abstand)
• Vierfach Impfstoff wird vom 9.-12. Lebensjahr gratis
verabreicht
• Ab dem 13.-15. Lebensjahr Nachholimpfung (catch-up)
vergünstigt (40,-- bis 51,-- pro Dosis)
Cervarix®, Gardasil® Bivalent: 70.7%
70.7
HPV 18
Vaccine Composition
77.4
HPV 45
80.3
HPV 31
82.9
HPV 33
85.2
HPV 52
HPV 58
HPV 35
Heptavalent: 87.4%
87.4
88.8
90.1
HPV 59
HPV 56
91.3
HPV 51
92.3
93
HPV 39
HPV 68
HPV 73
93.6
94.1
HPV 82
0.3
0
20
40
60
71%
80
≈90%
100
Adapted from: Munoz et al., IJC 2004
Klinische Studie der 9-valenten HPV Vakzine
V503 von Merck
• 14.000 junge Frauen 16-26 Jahre, randomisiert
• Zusätzlich zu den HPV Typen im 4-fach Impfstoff
(HPV6,11,16,18), enthält V503 weitere 5 onkogene HPV
Typen (HPV31,33,45,52,58)
• Die Kontrollgruppe erhielt den 4-fach Impfstoff; primärer
Endpunkt war CIN2+ gegen die 5 neuen HPV Typen
(immunologische non-inferiority gegen die anderen 4
Typen)
• CIN2+ Vakzine Effizienz 96% gegen die 5 HPV Typen:
1 Fall in V503 gegen 27 Fälle in der 4-fach
Vakzinegruppe
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02.12.2014
RG1-VLP
2. Generation Prophylactic HPV Vaccines
• Multivalent L1-VLP vaccines
- Merck’s nona-valent HPV vaccine in clinical trials
- includes 5 additional high-risk types
• L2 peptides
- induce low titer neutralizing antibodies
- induce cross-neutralization of heterologous PV types in vitro
- confer cross-protection in vivo
• HPV16 L2 Peptid 17-36 (RG1): KreuzNeutralisierungsepitop*
• Subklonierung von RG1 in HPV16 L1
(DE Oberflächen-Schlinge)
RG1-VLP
• 360x Präsentation von RG1 an der
L1-VLP Oberfläche
* Gambhira, 2007
PROPHYLACTIC HPV16-RG1 VAKZINE
VLP as carrier for L2 Peptide (17-36)
RG1-VLP,
eine potentielle Breit-Spektrum Vakzine gegen
genitale HPV?
Ch. Schellenbacher, J Virol 2009; patented
Dr. R. Kirnbauer
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02.12.2014
RG1-VLP Antiseren schützen im Tiermodell gegen
Zervixkarzinom-assoziierte Hoch-Risiko HPV*
61%
HPV 16
HPV 18
HPV 45
HPV 31
HPV 33
HPV 52
HPV 58
HPV 35
HPV 39
HPV 51
HPV 59
HPV 68
HPV 56
HPV 73
HPV 26
RG1-VLP:
✔
10
4
20
40
60
Protektion gegen
✔
✔
17 HR-HPV
4
✔
≈ 96 %
3
✔
Zervixkarzinome
✔
2
✔ Schellenbacher et al,
2
J Invest Dermatol,
✔
2
2013
✔
1
✔
1
<1 ✔
<1 ✔
<1
✔
<1 ✔
✔
6
0
Kreuzneutralisierung kutaner HPV Typen durch
RG1-VLP Antiseren
80
100%
*HPV genotypes in Cervical Cancer worldwide, adapt. from De Sanjose S. Lancet Oncol. 2010
Broad-Spectrum HPV Neutralization by RG1VLP Sera
neutralized
not neutralized
Pseudovirionen /
Native Virionen
Verrucae vulgares
Verrucae planae
Genus Beta
Neutralisierungstiter
NZW n=2
HPV 2
800-1,600
HPV 27
200
HPV 1
0
HPV 4
0
HPV 3
1,000
HPV 76
100
HPV 5
50-100
HPV 38
0
C. Schellenbacher et al, J Invest Dermatol 2013
Mögliche Vorteile einer RG1-VLP HPV
Vakzine der 2. Generation
• Schutz gegen eine größere Zahl von hoch- und niedrig-Risiko
Schleimhaut Typen
• Schutz gegen Hautwarzen – Rationale für Vakzinierung von
Kindern
• Nur ein Antigen – niedrigere Produktionskosten
• Sicherheitsprofil vermutlich ähnlich wie die zugelassenen
Impfstoffe
• NCI – PREVENT: 3,5 Mio USD Grant für cGMP Erzeugung der
RG1-VLP Vakzine für klinische Studien (Juni 2014)
HERAUSFORDERUNG FÜR DIE
NÄCHSTEN JAHRE
HPV – Take home message
• 5% aller Karzinome weltweit durch hoch-Risiko HPV verursacht
• 10% der Bevölkerung mit genitalen HPV infiziert, 1% Condylome
• HPV Impfung verhindert Infektionen und Neoplasien
• Vakzine für Entwicklungsländer
• Impfschutz beschränkt auf enthaltene Typen (16/18; 6/11/16/18)
• therapeutische HPV Vakzine
• ist nur vorbeugend wirksam, ideal daher 9.-12. LJ
• Signifikanz von HPV in Hautkarzinomen und
gutartigen Hauttumoren
• Österreich: ab 2014 HPV Impfung von Mädchen und Buben in der 4.
Klasse Volksschule
• Vakzine gegen kutane HPV Typen
• Die Vakzine der nächsten Generation schützt gegen eine noch größere
Zahl von Erkrankungen
• kein therapeutischer Effekt auf bestehende Infektionen oder Dysplasien
• Durch die hohe Immunogenität der VLP Vakzine sollte ein LangzeitSchutz auch durch 2 Dosen erreichbar sein
Dr. R. Kirnbauer
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02.12.2014
Collaborators
• Christina Schellenbacher, Saeed Shafti-Keramat,
Bettina Huber, Christoph Jindra
Laboratory of Viral Oncology
Immunodermatology (DIAID)
Department of Dermatology, Medical University Vienna
• Richard Roden
Pathology, Johns Hopkins University, Baltimore
Dr. R. Kirnbauer
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